系列導讀．第 05 篇 腺外表現至少影響 70% 的人，其中 15% 是嚴重的，而最常受累的器官裡就有周邊神經。這一篇把指引逐一檢視的十幾種生物製劑走一遍——多數的結局是同一句話：沒有達到主要終點。神經侵犯的部分單獨成節，並且嚴格限定在指引真正寫了的範圍內：原文對神經的著墨其實不多，而把它寫得比原文更飽滿，就是灌水。
至少 70%，還是最多 70%
先處理一個原文自己不一致的地方，因為這個數字會被反覆引用。
指引在背景段落寫的是：Systemic (extraglandular) features affect at least 70%——至少 70%，包含發炎性關節炎、皮膚侵犯、血液學異常、神經病變、間質性肺病與 B 細胞淋巴瘤（終生風險 5–10%）。
但在全身性疾病治療段落（Q10a）開頭寫的是：Systemic (extraglandular) features are seen in up to 70% of individuals with SD and are severe in 15%——最多 70%。
「至少 70%」與「最多 70%」是方向相反的兩個量詞。本系列一律採用背景段的「至少 70%」，理由是那句話出現在指引定義疾病本質的位置，且與它同段的其他數字（如淋巴瘤終生風險 5–10%）都是被廣泛引用的核心敘述。引用時建議註明出處段落。
其餘的流行病學圖像沒有爭議：最常受累的器官是關節、肺、皮膚與周邊神經；雷諾現象與甲狀腺疾病在女性較常見；而肺侵犯與周邊神經病變在病程超過 10 年者較常見。其他可能的全身性表現包括自體免疫肝病、腎侵犯、亞急性皮膚型狼瘡、免疫性血小板低下、肌炎、意義未明的單株丙球蛋白病變與淋巴瘤。指引另外註明：neuropsychiatric 症狀的認識正在增加。
傳統藥物：HCQ 是唯一有東西可講的
Hydroxychloroquine。 指引第一句就說：有不少 HCQ 的研究，但自上一版指引以來沒有新的研究。
規模最大的 JOQUER 試驗沒有達到主要終點，但長期追蹤有關節疼痛改善的趨勢。而把受試者依症狀分成不同次群重新分析後，高症狀負擔的那一群在 ESSPRI 分數上有顯著改善。
一篇較新的系統性回顧與統合分析納入 13 篇研究、987 名 SD 個案（9 篇英文文獻、4 篇中文發表），結論是 HCQ 在改善口腔症狀、非刺激唾液流速、發炎指標與免疫球蛋白上有顯著療效，但對眼部症狀、疲勞或腺外表現則否。指引接著自己把這個結論打了折扣：the reviewers combined RCTs, observational studies and single-arm studies where they had used the control as baseline. This is likely to have biased the results.
間接證據來自第 02 篇提過的 KISS 世代（256 人、3 年，HCQ 與較少實質器官損傷相關）與阿根廷的 221 人回溯研究（77% 曾用 HCQ，治療組的關節炎、疲勞、紫斑、雷諾現象與高球蛋白血症盛行率較低）。
HCQ 可在 2 歲以上兒童 off-label 使用。
In those with significant fatigue and systemic symptoms consider a trial of HCQ for 6–12 months (2, C) (SOA 95.6%)
皮質類固醇。 證據全部是病例報告與小型系列，支持它用於肺病、血球低下，以及與 cyclophosphamide 併用於神經侵犯。唯一的前瞻資料是一份單中心開放標籤研究，低劑量 prednisolone 5–7.5 mg／日、僅 20 人，顯示乾燥症狀改善與唾液流速的輕度改善。
指引的總結很直接：整體而言沒有良好的效益證據，但類固醇仍被廣泛用於特定的全身性表現，包括腎侵犯，以及作為腮腺腫脹的短期療程。
Systemic steroids may be used short term for specific indications but should not be offered routinely in the management of SD (2, C) (SOA 97.7%)
傳統免疫抑制劑：逐案決定
這一節的開場白值得整段記住：The evidence base for the use of immunosuppressive drugs other than HCQ in SD is poor and individual practice varies considerably. 指引因此建議所有免疫抑制劑的使用決策都應逐案（case-by-case）判斷。
而對 HCQ 以外的研究，它的總評是：All were small, mostly not RCT and most showed no benefit.
| 藥物 | 證據 | 指引位置 |
|---|---|---|
| AZA | 病例報告支持用於肺病、脊髓病變與血球低下，但一篇 RCT 指出它沒有常規治療角色，且副作用頻率高 | 日本指引不推薦；其他指引僅建議在其他策略失敗或需要類固醇節省效果時使用 |
| MTX | 17 人的開放標籤先導研究顯示乾燥症狀、腮腺腫脹、乾咳與紫斑改善，但眼口的客觀參數沒有改善 | 儘管缺乏明確療效證據與試驗資料，歐洲與北美指引都推薦用於 SD 相關關節疾病；也是合併類風濕性關節炎者的首選 |
| Mycophenolate | 單中心開放標籤僅 11 人，高球蛋白血症顯著下降、補體上升，但對腺體表現效果很小 | 日本與北美指引不推薦；有作者建議考慮用於肺病，且在 CTD 相關間質性肺病有證據支持 |
| LEF | 單用研究僅 15 人，多數出現顯著副作用。較新的 29 人 LEF／HCQ 併用 RCT 則顯示 ESSDAI 分數顯著下降且副作用不多，並有免疫學證據支持 | 併用療法的後續研究已在規劃中 |
| Ciclosporin | 軼事性報告支持用於間質性膀胱炎、環形紅斑、紅血球再生不良與肺炎；開放標籤第二期低劑量（2 mg/kg）顯示關節腫脹與壓痛減少 | 日本指引不推薦；北美指引認為證據稀少 |
| CYC | 沒有任何對照試驗，且潛在毒性使其無法常規使用。病例報告記錄成功治療 SD 相關脊髓病變、頑固性血小板低下、腎絲球腎炎與肺病 | 保留給進行性、器官威脅性疾病；而在許多這類情境下，rituximab 現已成為北美與歐洲的首選 |
兒童用藥的界線很清楚：多數傳統免疫抑制劑可在 2 歲以上兒童 off-label 使用，唯一的例外是 LEF——未核准用於 18 歲以下。
Conventional immunosuppressive drugs are not routinely recommended for use in SD outside of the treatment of specific systemic complications (2, C) (SOA 94.7%)
生物製劑：一份很長的失敗清單
先講前提。生物製劑在英國沒有任何一個被 NICE 核准用於 SD；少數用得到的病人，通常是因為參加臨床試驗，或者因為他同時符合類風濕性關節炎或另一種結締組織疾病（通常是紅斑性狼瘡）的條件。
還有一個貫穿整節的方法學問題：所有近期的 SD 隨機試驗都以 ESSDAI 作為主要終點，而 ESSDAI 有顯著的限制。因此兩個新的結果測量工具 CRESS 與 STAR 被開發出來並提議未來使用，而用 CRESS 重新分析部分研究後，出現了對治療介入的統計反應。
兒童的部分：jSD 沒有任何生物製劑研究，但可依特定適應症 off-label 使用——rituximab 從 3–6 個月大起、abatacept 與抗 TNF 製劑從 2 歲起、belimumab 從 5 歲起。
逐一看下去：
Abatacept。 11 人的開放先導研究顯示唾液流速改善與唇腺切片上局部腺體發炎減少（但未針對背景面積校正）。15 人的概念驗證研究顯示耐受良好、疲勞與健康相關生活品質改善，但 24 週內腺體功能的客觀指標沒有變化。11 人 24 個月的長期觀察顯示唾液流速與 ESSDAI 有微小但統計顯著的改善，但疲勞與眼部症狀徵象沒有改善。
真正的檢驗是 ASAP III：80 人的 RCT，第 24 週 ESSDAI 的組間差異這個主要終點沒有差異，作者的結論是無法推薦 abatacept 治療 SD。
事後用 CRESS 重新分析則顯示有反應：ASAP III 的 CRESS 反應率是 abatacept 60%（40 人中 24 人）對安慰劑 18%（39 人中 7 人），P < 0.0001；另一個多國 abatacept 試驗則是 45%（92 人中 41 人）對 32%（95 人中 30 人），P = 0.067。
但指引在這裡加了一句非常關鍵的警告：It should be noted that CRESS was developed using data from ASAP III trial and thus some caution should be applied in interpreting the data. 用 ASAP III 的資料開發出來的工具，回頭去測 ASAP III，得到陽性結果——這件事的證據價值需要打折。改用 STAR 重新分析並未實質改變結果，多數組織病理參數也沒有變化。
Anti-TNF。 這一段有整份指引裡最戲劇性的一句。Infliximab 最初根據兩篇開放標籤研究被報告為有效，但這兩篇看似陽性的研究後來都因為方法學錯誤導致錯誤結論而被撤稿。Etanercept 的 15 人開放標籤研究顯示唾液或腺體功能沒有改善，15 人中只有 4 人回報疲勞改善。後續在那些初期陽性結果之上開展的 RCT，無論 etanercept 或 infliximab 都未能顯示臨床或血清學改善。因此近期發表的指引沒有任何一份推薦抗 TNF 用於原發性 SD。
其餘的可以並排看：
| 藥物 | 機轉 | 結果 |
|---|---|---|
| Anakinra | 抗 IL-1 | 26 人 RCT，疲勞有短暫但不顯著的減少，整體無顯著效益 |
| Baminercept | 阻斷淋巴毒素 β 受體訊號 | 52 人多中心 RCT，對腺體或腺外疾病無可證實的效益 |
| Belimumab | 抗 BAFF | 30 人開放標籤，ESSDAI 自基線有小幅改善，以腺體領域最明顯。與 rituximab 併用的第二期雙盲研究收 86 人分四臂，ESSDAI 下降在數值上大於安慰劑，唇腺切片顯示 B 細胞幾乎完全清除 |
| Epratuzumab | 抗 CD22 | 16 人開放標籤，B 細胞下降達 50%、過半有臨床反應。但第三期 EMBODY I 與 II（在中重度 SLE）都沒有優於安慰劑，儘管周邊 B 細胞中位下降 30–40%。針對其中 113 名 anti-Ro 陽性且診斷 SD 者的事後分析顯示 B 細胞下降較快、狼瘡臨床反應比例較高，但沒有測量 SD 相關的結果。目前 SD 與 SLE 都沒有進行中的研究 |
| Ianalumab | 同時清除 B 細胞並阻斷 BAFF 受體 | 第二期顯著且持續的 B 細胞清除並有部分臨床效益；後續多中心安慰劑對照 RCT 確認了臨床療效與安全性，進一步分析進行中 |
| Iscalimab | 抗 CD40 | 44 人第二期安慰劑對照 RCT，安全且耐受良好，對生發中心形成有可測量的生物效應，ESSDAI 與 ESSPRI 改善 |
| JAK 抑制劑 | 抑制 IFN 相關基因與 BAFF 表現 | 動物模型與人類唾液腺上皮細胞有效；多項研究進行中，但至今沒有任何一項報告臨床效益 |
| BTK 抑制劑（LOU064） | 共價 BTK 抑制劑 | 第二／三期初步報告顯示安全性側寫良好，ESSDAI、唾液流速與免疫球蛋白有部分改善 |
| Anti-ICOS ligand（MEDI5872） | 結合 ICOSL | 小型安慰劑對照第二期，治療組 RF 下降但臨床參數沒有變化 |
| Cathepsin S 抑制劑 | — | 75 人雙盲 RCT，12 週內 RF 與免疫球蛋白下降，但 ESSDAI 與 ESSPRI 沒有可證實的變化，因此不再繼續開發 |
| Tocilizumab | 抗 IL-6 受體 | 病例報告顯示唾液與淚液流速改善、切片發炎浸潤減少，另一例改善 SD 相關脊髓炎。但 110 人多中心雙盲 RCT 在 6 個月內未顯示任何臨床優勢；ETAP 試驗的 CRESS 事後分析為 18%（55 人中 10 人）對安慰劑 24%（55 人中 13 人），P = 0.48 |
| RSLV-132 | RNase1 與 IgG1 Fc 的融合蛋白 | 第二期安全且耐受良好；沒有規定 ESSDAI 納入標準，因此研究無檢定力偵測 ESSDAI 變化，但治療組的身體與心理疲勞似乎有減少 |
Rituximab 值得單獨看，因為它是唯一被其他指引寫進建議的生物製劑。早期開放標籤研究確認有效清除 B 細胞並似乎顯示臨床改善，尤其在仍有殘餘腺體功能者；接著是一連串病例報告與小型系列，記錄成功治療包括淋巴瘤、免疫性血小板低下、冷凝球蛋白血症、肺病、膜增生性腎絲球腎炎與神經疾病在內的全身性併發症。兩篇分別為 24 週與 48 週的小型 RCT 提示對疲勞與唾液流速有益。
然後兩個大型第三期試驗都沒有達到主要終點：
- TEARS：120 人，隨機接受相隔兩週的兩次 rituximab 輸注或安慰劑。未能在乾燥、整體疾病活動度、疲勞與疼痛的視覺類比量表上達到顯著改善，儘管唾液流速有改善且有可測量的實驗室反應
- TRACTISS：133 人，基線給兩次輸注並於 6 個月時重複。整體結果同樣沒有顯著改善，作者僅注意到非刺激唾液流速的小幅改善。事後以 CRESS 評估則為 49%（67 人中 33 人）對安慰劑 30%（66 人中 20 人），P = 0.026
兩篇系統性回顧與一篇統合分析的結論是：雖有微弱證據顯示淚腺功能改善，但整體沒有口乾、疲勞或生活品質改善的證據，也沒有足夠證據支持常規使用。不過有證據顯示它在特定器官表現（包括間質性肺病）可能有角色。北美指引小組認為證據足以在傳統療法（含免疫調節劑）不足時建議 rituximab，並建議考慮用於一系列全身性併發症——包括血管炎、嚴重腮腺腫脹、發炎性關節炎、肺病與周邊神經病變。最新的歐洲指引則建議它可考慮用於嚴重、頑固的全身性疾病，特別是冷凝球蛋白血症性血管炎。
兒科方面，接受調查的臨床醫師中有 40% 曾用 rituximab 治療 jSD 的全身性表現、9% 用於復發性腮腺炎；病例報告也顯示它對兒童的 MALT 淋巴瘤與神經表現有益。
Biologic drugs are not currently recommended for use in SD outside of the treatment of specific systemic complications (2, C) (SOA 93.5%)
神經侵犯：指引真正寫了什麼
這一節必須誠實地畫出邊界。BSR 這份指引沒有把神經侵犯獨立成章，相關敘述散落在各處且份量有限。以下是指引真正寫了的全部內容，不外借其他文獻。
周邊神經病變的流行病學位置。 它被列為 SD 最常受累的四個器官之一（關節、肺、皮膚、周邊神經），且在病程超過 10 年者較常見。
Neuropsychiatric 症狀。 指引只有一句：There is increasing recognition of neuropsychiatric symptoms——認識正在增加。沒有盛行率、沒有分類、沒有處置建議。
IVIG。 這是指引裡唯一直接針對神經表現的藥物段落：There is anecdotal evidence supporting the use of IVIG therapy in SD-associated sensorimotor and non-ataxic sensory neuropathy from retrospective and observational cohorts and case reports。軼事性證據、來自回溯與觀察性世代及病例報告，適應症限定在感覺運動型與非失調型感覺神經病變。免疫球蛋白也曾成功用於對傳統治療無反應的頑固性 SD 相關肌炎。指引接著寫：沒有證據支持在沒有顯著全身性疾病者常規使用；它昂貴，且並非沒有潛在安全疑慮。
Intravenous immunoglobulins are not routinely recommended for use in SD outside of the treatment of specific systemic complications (2, C) (SOA 96.9%)
Colchicine。 病例報告描述成功治療 SD 相關的高球蛋白血症性紫斑、非冷凝球蛋白血症性血管炎、肉芽腫性脂膜炎與心包炎，一般安全且耐受良好。建議是 Colchicine may be helpful in SD presenting with specific systemic complications (2, C) (SOA 91.4%)。
其他散在的神經相關線索：
- 皮質類固醇與 cyclophosphamide 併用治療神經侵犯，有病例報告支持
- CYC 有病例報告記錄成功治療 SD 相關脊髓病變；AZA 也有脊髓病變的病例報告
- Tocilizumab 有一例改善 SD 相關脊髓炎的病例報告，但其 110 人的 RCT 是陰性的
- Rituximab 在北美指引的建議適應症中明確包含周邊神經病變；兒童的神經表現亦有病例報告支持
- 低維生素 D 與周邊神經病變及淋巴瘤有關聯（見第 02 篇）
- 合併紅斑性狼瘡的 SD 病人更可能有周邊神經病變（見下一節）
- 兒童 jSD 的神經表現比成人更常見
清單到此為止。整份指引對 SD 神經侵犯的處置，沒有任何一條建議是專門為它寫的。
重疊 CTD
指引開宗明義：這些共存疾病很常見，但關於重疊處置的文獻很少，且多數基於軼事報告。
多發性硬化症。 SD 與 MS 在易感基因與疾病機轉上可能存在重疊，其中 JAK-STAT 訊號路徑在兩者都扮演角色，因而有研究者提議 JAK-STAT 抑制劑可能同時是 MS 與 SD 的潛在療法。這是一個機轉層次的推測，不是臨床建議——而且從上一節可知，JAK 抑制劑在 SD 至今沒有任何研究報告臨床效益。
類風濕性關節炎。 單中心研究的 1100 名 RA 個案中 12% 有 RA／SD 重疊，且這群人較不容易達成發炎性關節疾病的超音波緩解。
紅斑性狼瘡。 SD／SLE 重疊很常見，一份研究估計影響約 23% 的新診斷 SLE 個案，且重疊頻率隨年齡增加。重疊者較可能有促發炎細胞激素血清濃度上升、白血球低下與周邊神經病變，較不可能有腎侵犯。
硬皮症。 兩中心回溯觀察研究納入 534 名硬皮症個案，其中 14 人與 SD 重疊；這一小群的整體死亡率較高，且較可能接受免疫調節藥物。UKPSSR 的 549 人抗體資料中，抗中節抗體（ACA）陽性率 1.3%、anti-Scl70 1.5%；而在一個日本世代中，anti-Ro/La 陰性的 SD 個案有 15.6% 為 ACA 陽性。
In individuals with overlap CTDs take all confirmed disease entities into account when planning investigation and management (2, C) (SOA 96.3%)
臨床判讀重點
| 常見印象 | 指引實際說法 |
|---|---|
| 腺外表現影響最多 70% | 背景段寫至少 70%、Q10a 寫最多 70%，兩處量詞相反；本系列採至少 70%，其中 15% 為嚴重 |
| HCQ 對 SD 全面有效 | 統合分析顯示改善口腔症狀與發炎指標，但不改善眼部症狀、疲勞或腺外表現，且該分析混合了 RCT 與單臂研究 |
| 類固醇是 SD 全身性疾病的基礎用藥 | 整體沒有良好效益證據，建議只在特定適應症短期使用 |
| MTX 有證據支持用於 SD | 唯一的資料是 17 人開放先導研究，客觀參數未改善；歐美指引仍推薦用於關節疾病 |
| Infliximab 對 SD 有效 | 兩篇初期陽性的開放標籤研究已被撤稿，後續 RCT 全部陰性 |
| ASAP III 的 CRESS 重新分析證明 abatacept 有效 | CRESS 是用 ASAP III 的資料開發的，指引明白要求解讀時保留 |
| Rituximab 是 SD 的標準治療 | TEARS 與 TRACTISS 都未達主要終點；北美與歐洲指引僅建議用於特定併發症或頑固性疾病 |
| SD 的神經侵犯有明確處置建議 | 指引沒有任何一條專為神經表現寫的建議；IVIG 僅有軼事性證據且不建議常規使用 |
| JAK 抑制劑即將成為 SD 的新選擇 | 多項研究進行中，至今沒有任何一項報告臨床效益 |
| 合併 SLE 的 SD 以腎臟問題為主 | 重疊者較可能有周邊神經病變與白血球低下，較不可能有腎侵犯 |
🩺 神經專科醫師 施懿恩・小評論
從神經科看這一整篇，最誠實的結論是：BSR 這份指引沒有辦法回答我們最常遇到的那個問題。SD 相關的周邊神經病變被列為四大受累器官之一，也被寫明在病程超過十年者更常見，可是整份文件對它的處置建議只有一條反向的——IVIG 不建議常規使用。剩下能拿來用的東西，是散在各節的病例報告：類固醇加 CYC、rituximab 在北美指引的適應症清單裡、tocilizumab 的一例脊髓炎。這些都不是建議，是別人做過而且寫下來的事。
我覺得這種「空白」值得被明確講出來，而不是被其他文獻填滿。導讀一份指引時最大的誘惑，就是在原文薄的地方偷偷加厚——但那樣做的結果是讀者以為那些內容有 BSR 的背書，而它們沒有。SD 的神經侵犯目前就是沒有指引等級的答案，這件事本身是臨床上該知道的資訊。
另外那個 CRESS 的問題，我認為是這一篇最值得帶走的方法學教訓。ASAP III 的主要終點是陰性的，而用一個以 ASAP III 資料開發出來的新工具回頭重測，得到 60% 對 18%、P < 0.0001。指引很負責地把這個循環寫出來並要求保留判斷。但可以想見，這組數字在往後的簡報裡會被單獨引用，而那句警告不會跟著一起出現。
十幾種生物製劑，機轉各不相同——阻斷共刺激、清除 B 細胞、擋 IL-1、擋 IL-6、擋 TNF、擋 CD40、擋 BAFF、擋 JAK、擋 BTK——結果是一份幾乎清一色的陰性清單。而其中兩個看起來有點希望的（ianalumab 與 iscalimab）都還停在第二期。當一整個藥理空間被系統性地試過而沒有東西掉出來，通常代表被瞄準的不是真正的驅動機轉，或者被用來測量的那把尺有問題——這也正是 CRESS 與 STAR 被開發出來的理由。下一篇要處理的懷孕與胎兒心臟傳導阻滯，則是這份指引裡少數證據方向明確、而且能改變結局的段落。
主要來源
Price EJ, Benjamin S, Bombardieri M, Bowman S, Carty S, Ciurtin C, et al. British Society for Rheumatology guideline on management of adult and juvenile onset Sjögren disease. Rheumatology (Oxford). 2025;64(2):409–439. doi:10.1093/rheumatology/keae152
本系列供醫療專業人員教學參考，不取代原始指引全文、最新仿單、院內流程或個別臨床判斷。文中表格為原創整理。