系列導讀．第 5 篇　以日本 iNPH 2021 指引的鑑別診斷與共病章節為主軸：把 iNPH 和阿茲海默症、巴金森氏症／PSP、血管性失智、續發性 NPH 一個個拆開，再談混合病理為什麼很常見、又怎麼稀釋手術反應。 一位 75 歲老先生走路碎步、記性變差、半夜尿不住，影像有腦室擴大——這組合可以是阿茲海默、可以是巴金森、可以是小中風後遺症，也可以是那個少數開刀會好的 iNPH。麻煩在於，這幾件事還常常同時發生在同一顆腦袋裡。

為什麼 iNPH 最容易被當成阿茲海默

日本指引在開宗明義就講得很直白：iNPH 病人「frequently misdiagnosed with Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases」，因為它的神經影像特徵很難跟一般的腦萎縮分開。老人家走不穩、忘東忘西、尿失禁，這三件事在高齡族群本來就太常見、太不specific，於是水腦症這個少數可逆的原因常常就被當成「老了、退化了」放過去。

要把 iNPH 從阿茲海默裡撈出來，臨床上其實有一條蠻好用的線索：認知受損的「長相」不一樣。比起阿茲海默，iNPH 病人的定向感與記憶障礙比較輕（milder disorientation and memory impairment），但額葉功能的問題更明顯——注意力差、精神運動速度（psychomotor speed）變慢、語言流暢度下降、執行功能障礙（dysexecutive syndrome）。換句話說，阿茲海默是記憶先垮、iNPH 是「反應慢、提不起勁、想不到詞」先出來。指引特別提到，iNPH 病人的記憶「再認（recognition）」往往保留得比「自由回憶（free recall）」好，這跟阿茲海默那種連提示都救不回來的記憶崩塌很不一樣。

行為精神症狀也給線索。iNPH 最突出的是冷漠／無動機（apathy），日本一份 BPSD 調查裡 apathy 高達 70.3%，焦慮 25.0%；而妄想、激動、易怒、憂鬱的頻率和嚴重度都比阿茲海默低，遊走等異常行為更是只有 10% 左右。一個整天「懶懶的、不想動」但不太會妄想吵鬧的失智長輩，值得多想一下水腦。

影像怎麼幫忙分

腦室擴大本身分不了家——Evans index >0.3 雖然是水腦的定義門檻，但老化和神經退化疾病一樣會讓腦室變大，健康老人也會有，所以它「cannot be used as a sign for excluding neurodegenerative diseases」。真正能跟阿茲海默的萎縮拉開距離的是 DESH 那套分布：腦室擴大、Sylvian fissure 變寬，但高凸面與中線的蛛網膜下腔被擠扁。指引講 DESH「can be distinguished from atrophy in Alzheimer's disease」。

更實用的是胼胝體角（callosal angle, CA）。在 90° 這個切點上，用 CA 區分 iNPH 與阿茲海默的敏感度 97%、特異度 88%、陽性預測值 93%——iNPH 多半 CA <90°，正常人 >90°。海馬迴的線索方向相反：阿茲海默海馬迴萎縮明顯，iNPH 的海馬迴萎縮反而輕、海馬旁裂（parahippocampal sulcus）的擴大也不明顯。這幾點合起來，影像就有機會把「擠出來的水腦」和「縮掉的退化」分開。

腦脊髓液生物標記也是一條路。iNPH 病人的 CSF Aβ42 比健康人低，但 p-tau 和 t-tau 比阿茲海默病人低——量 Aβ42、p-tau、t-tau 對鑑別阿茲海默是有幫助的。不過指引也誠實提醒，這些標記反映的是阿茲海默的病理變化，「are not specific markers of iNPH」，它們是用來抓阿茲海默，不是用來證明 iNPH。

巴金森、PSP：都是走不好，但走法不同

iNPH 的步態本身就帶巴金森味：小碎步、磁性步態（magnet gait，腳像黏在地上）、寬底步態，起步可能凍結（freezing）。指引甚至記了一筆，55% 的 iNPH 病人有動作遲緩（bradykinesia），上肢拿東西的速度變慢、握力代償變大，「resembles the involuntary motor dysfunction of the upper limbs seen in Parkinson's disease」。難怪會混。

分辨的關鍵在「外部提示有沒有效」。巴金森病人對地上的指示線、地標這類視覺提示（external triggers）通常有反應，跨過去步伐就順了；iNPH 病人則「have little effect on improving gait」——提示救不了。另外巴金森的步態障礙通常不對稱、合併靜止性顫抖與對左多巴反應，iNPH 則是對稱、下半身為主、顫抖少。

PSP（進行性核上麻痺）也要放進來想，因為它一樣有早期跌倒、額葉認知和步態不穩；影像上 PSP 看的是中腦萎縮（蜂鳥徵），跟 iNPH 那種腦室為主的擴大不同。指引在影像章節也提到上中腦輪廓徵（upper midbrain profile sign）這類矢狀面線索，用來把 iNPH、阿茲海默、PSP 在影像上分開。

至於路易體疾病（Lewy body disease, LBD），這條線特別容易交纏。指引記載：127 名 definite iNPH 病人中，有 21 人被懷疑合併 LBD，其中 7 人 MIBG 心肌掃描顯示吸收下降——也就是說，這些巴金森樣的表現「probably due to the coexistence of Parkinson-related diseases」。這已經不只是鑑別，而是共病了，下一段會細談。

血管性失智與白質病變：不是排除手術的理由

老人的腦室周圍白質常有缺血性變化（leukoaraiosis），這在嚴重 iNPH 病人身上比健康老人更常見，提示合併缺血。直覺上會想：這人是血管性失智吧、別開刀了。但指引的態度很明確——iNPH 一篇被引用的經典文獻標題就直接寫「vascular white matter changes on MR images must not exclude patients from shunt surgery」。白質病變多的人 tap test 反應確實傾向比較差（白質變化程度與 tap test 反應呈負相關），但這是預後修正因子，不是排除診斷的鐵閘。

換句話說，血管性病變與 iNPH 不是二選一。它會壓低手術的天花板，卻不該讓病人連被評估的機會都沒有。

續發性 NPH：這個反而好認

把 iNPH 跟續發性 NPH（sNPH）分開，相對簡單。sNPH 是在某個明確的中樞神經事件之後才出現——蛛網膜下腔出血、腦膜炎、頭部外傷是代表。指引說 sNPH「is not difficult to diagnose, as it tends to follow an obvious etiological event」，因為症狀和腦室擴大前面通常有個說得出來的原因。iNPH 的「特發性」恰恰相反，是找不到前因、慢慢來的。

possible iNPH 的診斷標準裡也把這件事寫進去：要排除「可能造成腦室擴大的前置疾病（蛛網膜下腔出血、腦膜炎、頭部外傷、先天／發育性水腦、導水管狹窄）不明顯」。另外還有一群灰色地帶——延遲發病的先天性水腦，像 LOVA（成人長期顯性腦室擴大）和 PaVM。國際指引把 NPH 臨床發病年齡定在 ≥40 歲，這個寬鬆切點難免會把這些延遲發病的先天個案掃進來；但真正的 iNPH 大型世代平均發病年齡約 75 歲，40 幾歲發病的非常少。年紀太輕、腦室大得離譜、有導水管狹窄，就要往先天那邊想，這在第 1、2 篇影像與分類已經鋪過。

混合病理：iNPH 很少「乾乾淨淨」

到這裡是這篇真正要講的事。把 iNPH 跟每個退化病一個個分開，是教科書式的理想；現實裡，這些病理常常擠在同一顆腦袋。

數字會說話。一份用 CSF α-synuclein RT-QuIC 與阿茲海默核心標記評估 293 名 iNPH 病人的研究發現，60 人（20.5%）有 α-synuclein 種子活性，代表合併路易體病理（對照的 CJD 組只有 6.7%，p = 0.002）；同一群人裡 24.0% 是類澱粉陽性（A+），代表合併 Aβ 沉積。而病理研究的數字更高，iNPH 合併阿茲海默病理可達 65%，而且神經炎性斑塊（neuritic plaques）的比例會隨失智嚴重度往上爬——GDS 3 是 18%，GDS ≥6 高達 75%。也就是說，失智越重的 iNPH，越可能底下藏著阿茲海默。

這些共病不是默默躺著，它們會改變病人的長相。路易體陽性的 iNPH 軸性與上肢僵硬分數較高（p = 0.003、0.011）、MMSEc 較低（p = 0.003），碎步步態（petit-pas gait）71.4% vs 42.4%（p = 0.007）、起步遲疑 21.4% vs 7.1%（p = 0.036）——全都往巴金森那邊靠。類澱粉陽性的病人則認知分數較低（MMSEc，p = 0.037），往阿茲海默那邊靠。臨床上看到的「巴金森味重」或「失智味重」的 iNPH，很可能就是底下那層共病在說話。

共病怎麼稀釋手術反應

混合病理對手術的意義，在於它修掉的是長期天花板，而不是「能不能開」。日本指引講得清楚：短期預後受手術併發症、病程、嚴重度、tap test 反應、DESH 影響；長期預後則「more affected by comorbidities」——中風影響功能預後、癌症影響生命預後、阿茲海默影響認知、巴金森影響運動，全都會壓低長期成績。

指引甚至給了量化工具：Kiefer 共病指數 ≤3 分時，術後 2 年改善率 93%；>4 分改善率就低；≥6 分基本上別期待改善。但它也補了一句很重要的限制——這個指數「does not include cognitive impairment, such as Alzheimer's disease」，而認知共病恰恰是 iNPH 最大宗的共病之一。所以實務上會建議術前用生物標記去「預測」是否合併阿茲海默，好把預後講得誠實一點。

關鍵在於：合併病理不等於不要開。前面那份 293 人的研究有個漂亮的反證——CSF 生物標記（不論路易體或類澱粉）「no significant associations with surgical outcome at 6 months」，6 個月的分流反應（mRS 進步 1 分）跟有沒有共病沒顯著關聯。綜述也直接寫：不應僅因病人已有另一種神經退化疾病就排除 iNPH，辨識「雙診斷」病人反而有助於分流後步態與尿失禁的改善。畢竟即使阿茲海默那部分沒救，把水腦造成的步態與膀胱問題引流掉，病人的生活品質仍可能實質改善。

被影子吃掉的那一群

回到那位 75 歲的老先生。社區層級的數字提醒我們，問題可能比想像中大：瑞典一份 791 名 70 歲社區居民的 MRI 研究裡，5.1% 符合國際指引的 iNPH 放射學特徵，1.5% 達到 possible iNPH，而「No participants had ventricular shunts on MRI」——即便影像上看得到，幾乎沒有人被治療過。另一份急診世代研究更刺眼：影像疑似 iNPH 者中，41.7% 的檢查被判讀為陰性，腦室擴大只在 33.3% 的報告裡被提到；回覆問卷的醫師裡，多達三分之一「had never heard of iNPH」。

所以鑑別診斷的難，從來不只是阿茲海默、巴金森、血管性、續發性這幾條線怎麼切。真正卡住的地方，是這些病理常常疊在一起，而那層可逆的水腦，往往就被當成退化的影子，連被看一眼的機會都沒有。