系列導讀．第 05 篇　這份指引在兒童與全般性癲癇上的收穫極不平均：兒童失神癲癇有一篇 Class I 研究，強到足以把 2004 年的建議翻過來；除此之外，青少年肌陣攣癲癇、青少年失神癲癇、全般性強直陣攣發作全都沒有可用資料。同時，三種第三代抗癲癇藥在這段期間拿到了單一治療的適應症——靠的不是新試驗，是法規上的族群外推。這一篇處理這個落差。

唯一被翻過來的那一格

第 01 篇那張 2004 年的表裡，lamotrigine 在「兒童失神癲癇」欄位是「是」。2018 年更新把這一格改掉了，依據是這個主題唯一的一篇 Class I 研究。

研究比較三個藥的療效、耐受性與神經心理影響：

研究終點有兩個，而第二個是這篇研究最有價值的設計：

• 16 週後未發生治療失敗的比例（必要時可延長至 20 週）
• 注意力障礙，以客觀測驗評估（例如持續性表現測驗 continuous performance test）

結果分成兩層：

• 療效：分派到 ETS 與 VPA 的兒童，未治療失敗率相當，且顯著高於 LTG
• 認知：注意力障礙在 VPA 顯著多於 ETS

而這兩項差異在 12 個月的追蹤評估中都維持住了——不是短期波動。

結論因此是：LTG 在兒童失神癲癇的療效很可能不如 ETS 或 VPA（1 篇 Class I 研究），且 VPA 的注意力障礙較常見。

ETS 與 VPA 之間怎麼選

建議寫成：除非有基於不良反應特徵的充分理由，否則在治療兒童失神癲癇的失神發作時，應優先考慮 ETS 或 VPA 而非 LTG（Level B）。

指引把 ETS 與 VPA 並列，但上面那兩層結果其實已經給了排序的線索：療效兩者相當，注意力損害 VPA 較多。在一個學齡兒童身上，注意力是直接影響學習與課堂表現的終點，不是次要的舒適度問題。

不過 ETS 有一條硬限制，指引在臨床脈絡裡單獨標了出來：ETS 只適用於沒有合併 GTC 發作的兒童失神癲癇。 ethosuximide 對強直陣攣發作沒有保護力，所以一旦這個孩子除了失神之外還有過 GTC 發作，ETS 就不是可用的單一治療。

把這三件事合起來，實務上的決策順序大致是：

要注意最後一列的措辭。建議說的是「優先考慮 ETS 或 VPA 而非 LTG」，不是「不要用 LTG」。LTG 在這篇研究裡的療效較差，但它並沒有被排除——建議本身就留了「除非有基於不良反應特徵的充分理由」這個出口。

一篇統計顯著、卻無法產生任何建議的兒科研究

兒童的局部癲癇與全般性起源 GTC 發作，這次更新只有一篇 Class II 研究，設計是 topiramate 高劑量對低劑量：400 mg/d 對 50 mg/d。

結果在統計上很漂亮：

至下次發作時間的 Kaplan-Meier 分析同樣偏向高劑量組，且無發作機率的差異達統計顯著。代價是不良反應：50 mg/d 組 4%、400 mg/d 組 14%，常見項目包括頭痛、食慾下降、體重減輕、嗜睡、頭暈、感覺異常，以及注意力或專注力問題。

然後指引做了一件值得學習的事——它把這篇研究整個擱置：

這項研究是為了法規目的而非臨床目的執行，所使用的劑量不具臨床相關性。因此研究資料不適用於臨床實務。

理由不難理解。50 mg/d 在兒童身上接近一個刻意設定的低效對照，而 400 mg/d 在實務上不會用於這個族群。這個試驗證明的是「TPM 有劑量反應關係」——這是法規上證明藥效存在的常見手法——但它沒有回答任何一個臨床醫師會問的問題，因為兩個劑量都不是實際會開的劑量。

於是最終的處理是：即使資料顯示 400 mg/d 可能優於 50 mg/d，仍無法就所研究的劑量給出任何建議。 一篇 Class II、結果顯著的研究，產出零條建議。

這件事本身是很好的評讀訓練：研究品質、統計顯著性、臨床適用性是三個獨立的維度，三者都要過關才產生得出建議。

全般性癲癇：資料幾乎不存在

成人與兒童的新診斷全般性癲癇，這次更新只有一篇 Class III 研究可用（SANAD-Arm B，已於第 04 篇處理），結論是證據不足以比較 LTG、TPM 與 VPA 的療效。青少年與成人混合族群的 KOMET 同樣是 Class III、同樣 Level U。

指引在未來研究建議裡把缺口列得很完整，攤開來看規模相當可觀：

摘要裡的說法更簡短：關於新診斷全般性強直陣攣發作、青少年肌陣攣癲癇或青少年失神癲癇的療效資料是缺乏的，第三代抗癲癇藥用於新診斷癲癇的療效資料同樣缺乏。

指引直接寫下一句話：兒科新診斷癲癇病人的隨機對照試驗需求是明確的。

另外一個對照組的事實值得記住：在所有第二代抗癲癇藥裡，只有 oxcarbazepine 有一篇 Class I 研究支持它在新診斷局部癲癇的療效——而那篇研究做的是兒童與青少年，對照藥是 phenytoin。

第三代藥怎麼在沒有新試驗的情況下拿到適應症

這裡有一個必須分清楚的落差。指引說第三代抗癲癇藥在新診斷癲癇「資料缺乏、Level U」，但同一份指引也記載了 FDA 的核准：

近期 FDA 的一項策略允許跨族群外推療效，因此就局部癲癇而言，eslicarbazepine 與 lacosamide（兒科僅限口服劑型）作為附加或單一治療、用於 ≥4 歲者，以及 perampanel 作為單一治療，都取得了 FDA 核准。

關鍵字是 extrapolation of efficacy across populations——療效的跨族群外推。它的邏輯是：局部癲癇在成人與兒童身上的病理生理與藥物反應被認為足夠相似，因此在成人身上證實的療效可以外推到兒童，不需要另外做兒科療效試驗（安全性與藥物動力學資料仍需提供）。

這個策略在倫理與執行上有很強的理由——兒科癲癇試驗收案困難、以安慰劑對照更有爭議。但它造成的結果是：

兩者並不衝突，因為它們回答的是不同的問題。FDA 問的是「這個藥可不可以被合法標示為此用途」，指引問的是「有沒有比較性證據告訴我該不該選它」。 一個藥可以完全合法地用於新診斷癲癇，同時在指引裡沒有任何等級——因為從來沒有人把它拿去和 carbamazepine 或 lamotrigine 比過。

這也解釋了為什麼指引的最後一條未來研究建議是：那些已被證實與 LTG（局部癲癇）或與 CBZ-CR、VPA（全般性癲癇）相當的藥，應該與第三代抗癲癇藥進行雙盲對照平行試驗的頭對頭比較。

臨床判讀重點

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

兒童失神癲癇那篇研究我一直覺得是近二十年癲癇治療試驗裡設計得最好的之一，原因是它把「注意力」放進了主要終點群。失神癲癇的孩子本來就常被誤認成注意力不集中，而我們給的藥又可能真的損害注意力——如果只測無發作率，這一整層問題會完全看不見。結果也確實在那裡：ETS 和 VPA 控制發作一樣好，但 VPA 讓注意力更差。少了這個終點，這兩個藥在紙上會是平手，而實際上對一個要上課的孩子不是。

那篇被整個擱置的兒科 TPM 研究也值得說一句。我們讀文獻時很容易把「Class II、p 值顯著」當成可用，但那篇比的是 400 mg/d 對 50 mg/d，兩個都不是會開給小孩的劑量。指引選擇明白寫出「不適用於臨床實務」而不是勉強擠出一條弱建議，這個處理我很欣賞——承認一篇研究回答錯了問題，比硬把它翻譯成建議要誠實得多。

至於 FDA 外推那件事，我認為是這份指引留給臨床端最需要自己消化的部分。門診裡如果要對一個新診斷的局部癲癇病人開 lacosamide 單一治療，這在法規上完全合規、藥理上也講得通，但要清楚知道：你手上沒有任何一篇試驗告訴你它和 lamotrigine 比起來如何。 這不是不能用的理由，是使用時心裡要留著的那個註腳。而這個註腳，在 2018 年之後到今天，其實也還沒有被真正補上。

主要來源

Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Epilepsy Currents. 2018;18(4):260–268. doi:10.5698/1535-7597.18.4.260

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