系列導讀．第 02 篇 在成人新診斷局部癲癇這一題上，2018 更新版給出了三個正向建議：lamotrigine 是 Level B，levetiracetam 與 zonisamide 各是 Level C。這三個建議背後的試驗有一個共同結構——終點都是「與 carbamazepine 相當」，沒有一個證明比較好。這一篇拆解那個「相當」是怎麼測出來的，以及為什麼真正把這三個藥分開的是不良反應而不是療效。
證據池有多大
2004 年之後，針對「成人新診斷、局部癲癇或未分類強直陣攣發作的單一治療」，新增了 2 篇 Class I、5 篇 Class II、2 篇 Class III 研究。其中兩篇專門收高齡族群：一篇收 ≥60 歲、一篇收 ≥65 歲。
九篇研究要撐起十條建議，而其中四條是正向的。先把正向的那四條攤開：
| 建議 | 內容 | 等級 |
|---|---|---|
| 1 | LTG 應被考慮用於降低發作頻率 | Level B |
| 2 | ≥60 歲：LTG 應被考慮（Level B）、GBP 可被考慮（Level C） | B／C |
| 3 | LEV 可被考慮用於降低發作頻率 | Level C |
| 4 | ZNS 可被考慮用於降低發作頻率 | Level C |
適用族群寫的是「新診斷局部癲癇或未分類強直陣攣發作」，但這個「或」後面的部分在結論裡被自己收回去了，稍後處理。
Levetiracetam：療效打平，副作用換形狀
支持 LEV 的是一篇 Class II 研究。設計是 LEV 1,000–3,000 mg/d 對上 CBZ-CR 400–1,200 mg/d。
結果很乾淨也很無聊：6 個月與 1 年的無發作率幾乎完全相同。指引用的字是 almost identical。
有差別的是不良反應的種類：
- LEV 這邊顯著較多：憂鬱、失眠
- CBZ-CR 這邊顯著較多：背痛、體重增加
- 兩邊一樣多：頭痛、疲倦、嗜睡、頭暈——這四項同時是兩個藥各自最常見的不良反應
換句話說，選 LEV 而不選 CBZ-CR，換到的不是更好的癲癇控制，而是把「體重增加」這類代謝負擔換成「情緒與睡眠」這類精神科負擔。這個交換對一位本來就有憂鬱病史的病人、和對一位在意體重的病人，答案完全相反。
Zonisamide：非劣性試驗的正確讀法
支持 ZNS 的同樣是一篇 Class II 雙盲研究，設計為非劣性試驗：ZNS 300–500 mg/d 對上 CBZ-CR 600–1,200 mg/d。
收案族群值得留意：局部起源癲癇佔 74%，起源不明佔 26%。也就是有四分之一的受試者其實沒有明確的局部起源證據。
主要終點是達成 26 週無發作的病人比例，兩組的結果「幾乎相同」。
不良反應的分工同樣清楚：
- ZNS 較多：食慾下降、體重減輕
- CBZ-CR 較多：頭暈
- 兩者皆常見：頭痛、頭暈、嗜睡
非劣性設計有一個容易被跳過的前提：它證明的是「不比對照藥差到超過某個預設界線」，而不是「和對照藥一樣好」，更不是「比對照藥好」。當結論寫成 possibly as effective as CBZ-CR（可能與 CBZ-CR 一樣有效），能推導出的臨床行動是「在有理由避開 CBZ-CR 的時候，ZNS 是一個不會讓癲癇控制變差的替代」，而不是「ZNS 應該優先於 CBZ-CR」。
Lamotrigine 的 Level B 是怎麼拼出來的
LTG 拿到的等級最高，但它的證據來源比另外兩個藥零散。
指引的結論 1 寫的是：LTG 在 ≥60 歲的新診斷局部癲癇很可能有效（1 篇 Class I、1 篇 Class II）。也就是說，這一條的直接證據完全來自高齡族群的試驗——那兩篇是第 03 篇的主角。
那麼建議 1 那個不分年齡的 Level B 從哪裡來？答案在結論 7：pregabalin 對 LTG 的那篇 Class II 研究，加上 2004 年指引裡那 3 篇已經被降為 Class II 的 LTG 研究，合起來「suggest that LTG is probably effective」。
把這條路徑攤平來看：
| 證據來源 | 分級 | 族群 |
|---|---|---|
| LTG vs CBZ-CR（Saetre） | Class I | ≥65 歲 |
| GBP vs LTG vs CBZ-IR（Rowan） | Class II | ≥60 歲 |
| PGB vs LTG（Kwan） | Class II | 一般成人（LTG 為對照組） |
| 2004 年的 3 篇 LTG 研究 | Class II（由 Class I 降級） | 一般成人 |
在這四項裡，唯一一篇 Class I 是在 ≥65 歲做的，而唯一一組直接針對一般成人的原始證據，是被降過級的舊研究。LTG 的 Level B 因此比它的等級聽起來要薄一些——這不是說它不該被考慮，而是說它與 LEV、ZNS 之間的等級落差，有一部分來自證據件數的累積，而不是效果量的差距。
「或未分類強直陣攣發作」這半句要打折
建議 1、3、4 的適用族群都寫著「局部癲癇或未分類 GTC 發作」，但結論裡對 LEV 與 ZNS 各補了一句幾乎相同的話：
Not enough patients experienced unclassified GTC seizures to identify differences between CBZ-CR and LEV／ZNS.
也就是這兩篇研究裡出現未分類 GTC 發作的病人數量不足以看出任何差別。結論 10 把這件事推到全面：證據不足以證實任何抗癲癇藥對未分類 GTC 發作的療效，因為沒有任何一篇研究收到足夠的這類病人。
指引在臨床脈絡段落也重申：所回顧的資料適用於局部癲癇，這限制了對未分類 GTC 發作做出建議的能力。
實務上的讀法是：這三條建議請當成局部癲癇的建議。標題上的那半句是行政上的納入範圍，不是被證據支持的範圍。
還有一件事：這些比較都不是彼此之間的比較
LTG、LEV、ZNS 三個藥，各自都與 carbamazepine 的某個劑型比較過，但沒有任何一篇研究把它們拿來互比。指引在未來研究建議裡把這個缺口講得很直接：那些被證實與 LTG 或與 CBZ-CR／VPA 相當的藥，應該進行彼此之間的雙盲對照平行試驗。
這代表當門診上要在 LTG、LEV、ZNS 三者之間做選擇時，指引能提供的依據不是療效資料，而是上面那些不良反應的形狀差異、加上藥物交互作用與共病考量。這不是指引寫得不好，是這類頭對頭試驗根本還沒有人做。
臨床判讀重點
| 常見印象 | 文獻實際說法 |
|---|---|
| LEV／ZNS 拿到建議代表比 CBZ 好 | 兩篇的終點都是「相當」，無發作率幾乎重疊；沒有優越性證據 |
| LTG 的 Level B 建立在一般成人資料上 | 唯一 Class I 來自 ≥65 歲族群；一般成人證據是降級後的 2004 年舊研究 |
| 這些建議可套用於未分類 GTC 發作 | 收到的該類病人數量不足以看出差異（結論 10 明講） |
| 非劣性成立等於兩藥等效 | 非劣性只排除「差超過預設界線」，不證明等效或優越 |
| 可依指引在 LTG／LEV／ZNS 間排序 | 三者從未互比；排序依據只能來自不良反應與共病 |
🩺 神經專科醫師 施懿恩・小評論
這三篇試驗放在一起看，我覺得最有臨床價值的訊息其實藏在不良反應那幾行，而不是無發作率那幾行。療效都打平的時候，決策的軸線就整個移動到「這個病人最輸不起什麼」。一位過重、有代謝症候群的中年病人，和一位有憂鬱症病史、睡眠本來就不好的病人，看到的應該是完全不同的兩張處方——但如果只讀建議等級，LEV 的 Level C 對這兩個人是同一個 Level C。
另外想提醒一件容易忽略的事：ZNS 那篇有 26% 的受試者是「起源不明」的癲癇。這在讀非劣性試驗時特別要小心，因為納入異質性愈高，愈容易做出「兩組沒差」的結果——不是因為兩個藥真的一樣，而是因為訊號被稀釋掉了。非劣性試驗的方法學風險就在這裡：粗糙的執行會系統性地偏向宣告非劣性成立。這不是說這篇有問題，而是說「幾乎相同」這四個字，在非劣性設計裡的資訊量比在優越性設計裡低。
主要來源
Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Epilepsy Currents. 2018;18(4):260–268. doi:10.5698/1535-7597.18.4.260
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