系列導讀．第 04 篇 這份指引的十條建議裡，有六條是負向或無法判斷的。其中只有一條真正說了「不要用」，其餘都落在 Level U——證據不足以支持或反對。這一篇把這幾組比較拆開，因為它們各自卡住的理由完全不同：有的敗在次要終點，有的敗在劑量給太低，有的敗在收了三千多人卻因為研究設計只能拿 Class III。
先分清楚三種「不推薦」
| 類型 | 這份指引裡的例子 | 意思 |
|---|---|---|
| 有證據顯示較差 | VGB（Level C，may not be offered） | 測過，結果較差 |
| 證據不足以判斷 | GBP／OXC／TPM 對比 CBZ（Level U） | 沒測出結論 |
| 因毒性排除 | VGB、FBM | 就算有效也不用 |
Level U 是最容易被誤讀的一種。它代表這個問題的證據做不出答案，而不是這個藥被試過並失敗。把 Level U 當成「不建議」在臨床上會系統性地低估一些其實只是還沒被好好研究的選項。
VGB：唯一的負向建議，但它建立在次要終點上
vigabatrin 是這份更新裡唯一拿到明確負向建議的藥。證據是 1 篇 Class I 加 1 篇 Class III 研究，對照藥都是 CBZ-IR。
Class I 那篇的終點結構是關鍵：
- 主要終點：因療效不足或不良反應而退出的時間 → 兩藥沒有差異
- 次要終點：達成 6 個月緩解的時間 → CBZ-IR 顯著較短
- 次要終點：達到初始目標劑量後至首次發作的時間 → CBZ-IR 顯著較長
（初始目標劑量為 CBZ-IR ≤600 mg/d、VGB ≤2 g/d。）
也就是說，VGB 較差這個結論來自次要終點，主要終點是平手。指引在結論 6 裡誠實標註了這一點：VGB 很可能療效不如 CBZ-IR，而依據是「1 篇 Class I 研究的次要終點與 1 篇 Class III 研究」。次要終點通常沒有為多重比較做校正，也不是研究檢定力所依據的終點，證據強度低於主要終點。
Class III 那篇則顯示 CBZ-IR 組達到無發作的病人顯著較多。
不良反應方面，兩篇研究指向不同但都不樂觀的方向：VGB 較常出現精神症狀與體重增加（Class I），以及閃爍性視覺障礙與肌陣攣抽動（Class III）；CBZ-IR 這邊則是皮疹，Class III 研究中出現的是嚴重皮疹。
建議 5 因此有兩段：VGB 療效似乎不如 CBZ-IR，可以不提供（Level C）；再加上一句與證據等級無關的判斷——其毒性特徵排除了 VGB 作為第一線治療的可能。指引在臨床脈絡段落把 FBM 與 VGB 並列，理由相同：既然有其他同時安全又有效的選擇，這兩個藥在新診斷癲癇沒有位置。
這是整份文件裡少數「證據等級」與「臨床建議」脫鉤的地方，而脫鉤的方向是正確的。Level C 的證據配上一個接近絕對的排除建議，靠的不是療效資料，是已知的毒性。
PGB：輸了，但可能是劑量的問題
pregabalin 對上 lamotrigine 的那篇 Class II 雙盲研究，主要終點是在療效期間達成連續 6 個月無發作的病人比例。劑量在前 24 週可調整，之後固定。
結果：LTG 組達成無發作的病人顯著多於 PGB 組。指引補充了差異的來源——LTG 在「只有次發性全般化強直陣攣發作」這個亞群裡的減少幅度較大。
但這個結論帶著一個很大的但書。大多數病人在劑量固定後接受的是 PGB 150 mg/d 或 LTG 100 mg/d，而指引在結論 7 直接寫明：PGB 的劑量低於癲癇病人的典型用量。未來研究建議裡再說一次：這個試驗應該用更高劑量重做，才能判斷 PGB 是否可視為有效。
於是建議 6 的措辭精確到有點拗口：PGB 在 150 mg/d 的劑量下可能不如 LTG 在 100 mg/d 的劑量（Level C）。它比較的不是兩個藥，是兩個特定劑量。
不良反應方面，PGB 組體重增加較多；其餘常見的頭痛、頭暈、嗜睡、疲倦兩組沒有差別。因不良反應退出的比例幾乎相同：PGB 8% vs LTG 7%。
值得注意的是同一篇研究對 LTG 的貢獻——第 02 篇提過，這篇試驗的 LTG 對照組資料，正是 LTG 拿到不分年齡 Level B 的證據來源之一。同一篇研究在這裡是 PGB 的負面證據，在那裡是 LTG 的正面證據。
TPM 對 PHT：一扇只有 28 天的窗
這篇 Class II 雙盲研究處理的是一個很特定的情境：新診斷癲癇的緊急起始用藥。
- TPM 100 mg/d
- PHT 1,000 mg/d 負荷劑量後，300 mg/d 維持
主要終點是到第 28 天為止，出現首次「伴意識改變的局部發作或 GTC 發作（或兩者）」的時間。發生率為 TPM 18.9% vs PHT 9.7%。
方向上 TPM 較差，但研究無法確立非劣性。這是一個重要的區別：無法證明非劣性，不等於證明較差。結論 8 的措辭是「無法判定 TPM 是否等同於 PHT」，對應建議 8 的 Level U。
不良反應：兩者最常見的都是頭暈與嗜睡；PHT 有較高的皮疹導致停藥率，TPM 則是感覺異常較多。認知不良反應在 TPM 組較常見，但只導致 1.5% 的病人退出研究——這個數字值得記，因為 TPM 的認知副作用在臨床印象裡通常被放得比 1.5% 大很多，而在這個 28 天、100 mg/d 的條件下它並沒有造成大量停藥。
最後，指引特別加了一句限制：這篇研究的資料只適用於 28 天內的療效，不能外推到長期治療。TPM 100 mg/d 對癲癇長期控制而言也是偏低的劑量。
三個大型實用性試驗，全部 Level U
接下來三篇研究加起來收了超過三千位病人，規模遠大於前面所有試驗，卻全部只拿到 Class III、全部給出 Level U。理由值得拆解，因為它是「大型研究」與「高證據等級」不能畫等號的教科書案例。
SANAD-Arm A：局部癲癇
隨機、未設盲的試驗，收兒童與成人，其中 89% 為局部癲癇。初始劑量、劑型與調升速度全由臨床醫師自行決定。
兩個主要終點：
- 治療失敗時間：LTG 優於 CBZ、GBP 與 TPM；對 OXC 有不顯著的優勢
- 12 個月緩解時間：CBZ 優於 GBP；對 LTG、OXC、TPM 有不顯著的優勢
次要終點顯示 LTG 在 2 年與 4 年的 12 個月緩解上不劣於 CBZ。
耐受性方面：因不耐受而停藥的比例，GBP 與 LTG 低於 OXC 與 TPM。疲倦與倦怠在各藥之間相當；皮疹以 CBZ 與 OXC 較多；體重增加、頭暈、步態不穩以 GBP 較多；精神症狀、體重減輕與感覺異常以 TPM 較多。
這個結果的形狀本身很有臨床意涵——兩個主要終點指向不同的藥。LTG 在「能不能繼續用下去」贏，CBZ 在「能不能達到緩解」贏。這正是複合式實用性終點的典型結果：療效與耐受性拉扯，沒有單一贏家。
SANAD-Arm B：全般性與無法分類的癲癇
同一個試驗的另一臂，收 716 位病人，納入條件是臨床醫師「認為 valproate 是比 carbamazepine 更好的標準治療選項」。
族群組成：新診斷癲癇 87.7%、先前單一治療未緩解 8.4%、緩解後停藥復發 3.9%。癲癇分類則是 GE 63%、局部癲癇 7.3%、無法分類 27%。
原文矛盾提醒：同一段落在描述這 716 人時寫著「of which almost 90% had focal epilepsy」（其中近 90% 為局部癲癇），與同段稍後的「局部癲癇 7.3%」直接衝突。SANAD-Arm B 依設計收的就是全般性與無法分類的癲癇（Arm A 才是局部癲癇，且 Arm A 的比例正是 89%），因此這句應為自 Arm A 誤植的排印錯誤。此外 63% + 7.3% + 27% = 97.3%，原文未說明差額。引用此段族群數據時請以 GE 63% 為準。
結果：
- 治療失敗時間：VPA 優於 TPM，與 LTG 相當；限縮到 GE 族群時，VPA 優於 LTG 與 TPM
- 1 年緩解時間：VPA 優於 LTG（全體與 GE 次族群皆然）；VPA 與 TPM 無差異
不良反應：VPA 導致治療失敗最常見的是體重增加；TPM 是疲倦與精神、認知症狀；LTG 導致停藥最常見的是皮疹（4%）。
儘管 VPA 在多個比較上勝出，結論仍是證據不足以比較 LTG、TPM 與 VPA 的療效（Level U），因為這是一篇 Class III 研究。
KOMET：LEV 對上 VPA-ER 或 CBZ-CR
多中心、隨機、開放標籤平行試驗，收 1,688 位 ≥16 歲的青少年與成人新診斷癲癇病人。族群為 GE 34.8%、局部癲癇 64.7%、無法分類 2.1%。
設計上有個特別的地方：臨床醫師先選定 VPA-ER 或 CBZ-CR 何者為較合適的標準治療，病人才以 1:1 隨機分派到 LEV 或該標準藥。結果是分派到標準藥的病人中，VPA-ER 組有 65.8% 只有 GE、CBZ-CR 組有 86.5% 只有局部癲癇——醫師的事前選擇把兩條比較線分成了兩個不同的族群。
劑量在 2 週內達初始目標（LEV 1,000 mg/d、VPA-ER 1,000 mg/d、CBZ-CR 600 mg/d），發作時可分別增至 3,000、2,000、1,600 mg/d。
結果：LEV 與 VPA-ER 的治療退出時間相當；LEV 相對 CBZ-CR 的退出時間較長，但不顯著。三個藥在藥物相關不良反應與導致停藥的不良反應頻率上相當。最常見的不良反應是 VPA 的體重增加與顫抖、LEV 的憂鬱、CBZ-CR 的皮疹；頭痛、疲倦與頭暈在三藥間同樣頻繁。
結論同樣是 Level U。
為什麼規模救不了等級
這三篇加起來三千多人，敗在同一組設計選擇：
| 設計特徵 | 對證據等級的影響 |
|---|---|
| 未設盲／開放標籤 | 治療失敗與不良反應的判定會受期待影響，尤其終點含主觀成分 |
| 劑量、劑型、調升速度由醫師決定 | 組間比較的其實不只是藥，還包含各藥的使用習慣 |
| 納入非新診斷病人（SANAD-B 12.3%） | 族群偏離「新診斷」這個研究問題 |
| 醫師先選對照藥再隨機（KOMET） | 兩條比較線落在不同族群上 |
這些選擇不是缺陷，它們是實用性試驗（pragmatic trial）刻意做的取捨——換來的是更接近真實診間的外部效度。問題在於 AAN 的分級系統是為解釋性試驗設計的，它獎勵內部效度。同一份研究在「這個結果能不能推廣到我的病人」這個問題上分數很高，在「這個差異是不是真的」這個問題上分數很低，而分級系統只量後者。
臨床判讀重點
| 常見印象 | 文獻實際說法 |
|---|---|
| Level U 等於不建議使用 | 等於證據做不出結論，與「試過失敗」不同 |
| VGB 較差是主要終點的結果 | 主要終點兩藥無差異；較差的結論來自次要終點 |
| PGB 療效不如 LTG | 僅適用於 PGB 150 mg/d 對 LTG 100 mg/d；PGB 劑量低於臨床常用量 |
| TPM 在急性起始時劣於 PHT | 未能證實非劣性 ≠ 證明較差；且資料僅涵蓋 28 天 |
| TPM 的認知副作用會造成大量停藥 | 該研究中認知不良反應僅導致 1.5% 退出 |
| SANAD／KOMET 規模大，證據力強 | 三篇皆 Class III；未設盲與醫師自選劑量是主因 |
🩺 神經專科醫師 施懿恩・小評論
這一篇的內容我自己讀完最大的收穫，是 SANAD 與 KOMET 為什麼「大而不貴」。這幾篇試驗其實回答了臨床上最想問的問題——在真實的門診條件下，醫師自己選劑量、自己決定調升速度，這幾個藥最後誰撐得比較久？這個問題的答案對日常決策的價值，老實說高過任何一篇雙盲試驗。但實證分級系統把它們判在最低的可用等級，因為系統關心的是「這個差異可信嗎」，而不是「這個情境像不像我的診間」。兩個問題都重要，可是指引只能依前者給分。
另外想標出 VGB 那一段的處理方式，我認為那是這份指引寫得最好的地方。證據只有 Level C，但建議寫成幾乎絕對的排除，理由不是療效而是毒性——視野缺損是不可逆的。這是一個正確的示範：證據等級決定我們對療效有多少把握，不決定我們該不該承受它的風險。 一個 Level A 的藥如果會造成不可逆傷害，一樣不該當第一線；一個 Level U 的藥如果安全，也不必然被排除在考慮之外。臨床決策裡，療效證據與安全性判斷是兩條要分開走的線。
最後是 PGB 那個 150 mg/d。這種「輸在劑量」的試驗在文獻裡不算少見，而它留下的問題是：一個被低劑量試驗打敗的藥，後續往往不會有人再花錢重做一次。指引特地寫進未來研究建議是對的，但十年過去了，那個更高劑量的試驗仍然沒有出現。
主要來源
Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Epilepsy Currents. 2018;18(4):260–268. doi:10.5698/1535-7597.18.4.260
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