系列導讀．第 4 篇　腦轉移的全身藥物，選什麼不是看它「長在腦子裡」，而是看原發癌的組織型與分子標記。這篇把乳癌、肺癌、黑色素瘤三大宗的藥物證據攤開講，以及一個很多人沒想到的細節——類固醇會拉低免疫治療的成效。

先破除一個直覺。過去總覺得「藥進不了腦」，但多數腦轉移在 MRI 或 CT 上會強化，代表那裡的血腦障壁功能是破的——靜脈注射的藥物，預期會像顯影劑一樣分布進去，也就是說全身性藥物對這些會強化的腦轉移，可能跟對付其他部位的轉移一樣有效。但要保留一點：像單株抗體、抗體藥物複合體這類大分子，顯影劑能進不代表它們就能充分穿透，這點仍不確定。

真正的選藥原則是：藥物選擇由組織型與分子腫瘤型別決定，不是由病灶在腦中的位置決定。若可行，優先以腦轉移病灶（而非原發灶）的分子檢查來挑標靶與免疫治療〔EANO：IV, C；ESMO：IV, B〕。血腦障壁穿透力較好的藥，預期在受障壁部分保護的腫瘤區域控制得更好。決策時還要一起看顱內與顱外的疾病活性、毒性、以及過去用過哪些線〔EANO：IV, A；ESMO：IV, B〕。

還有一個容易被忽略、卻很關鍵的點：類固醇會對免疫治療的成效有負面影響。這在後面選藥、尤其打算用免疫檢查點抑制劑時，會直接牽動「該不該、能不能減類固醇」的判斷。

乳癌腦轉移：HER2 陽性是標靶最有戲的一群

全身治療在乳癌腦轉移扮演重要角色。傳統化療如 capecitabine、cyclophosphamide、5-FU、methotrexate、vincristine、cisplatin、etoposide、vinorelbine、gemcitabine 都用過，多數反應率超過 30%。但真正拉開差距的是 HER2 陽性這一群。

在沒有手術指徵、神經功能保留（PS 0–2）的病人身上，lapatinib 加 capecitabine 對曾接受放射的腦轉移產生 38% 的腦部反應率，對未曾治療的腦轉移更達 66%。NALA 試驗比較 neratinib 加 capecitabine 與 lapatinib 加 capecitabine，130 位帶無症狀穩定腦轉移的病人裡，需要介入處理腦轉移（多為放射）的累積發生率，從 29% 降到 23%（P = 0.04）。抗體藥物複合體也交出成績：T-DM1 在 EMILIA 的次分析（95 位無症狀 CNS 轉移）顯示整體存活 26.8 個月、優於 lapatinib 加 capecitabine 組的 12.9 個月；回溯分析的反應率最高到 44%。第三線的 HER2CLIMB 試驗中，tucatinib、capecitabine 加 trastuzumab 這組在 291 位腦轉移病人的次分析裡，中位整體存活 18.1 個月，優於對照的 12.0 個月。至於 HER2 陰性的族群，abemaciclib 在荷爾蒙受體陽性／HER2 陰性、且已重度治療過的腦轉移病人，顱內臨床效益率 25%、中位無惡化存活 4.4 個月。

預防腦轉移是新興題目。CLEOPATRA 研究中，病人一開始沒有腦轉移，但 13% 在首次復發時復發在腦部；在這群人，加上 pertuzumab 讓發生腦轉移的中位時間從 12 個月延到 15 個月。反面例子是 CEREBEL，並未證明 lapatinib 加 capecitabine 在預防腦轉移上優於 trastuzumab 加 capecitabine。

肺癌腦轉移：有沒有驅動突變，走完全不同的路

非小細胞肺癌（NSCLC）沒有可作用的驅動基因變異時，標準走免疫檢查點抑制——PD-L1 陽性（大於 50%）用單藥抗 PD-1／PD-L1，否則合併鉑類化療。專門針對無症狀腦轉移的資料不多，但早期數據顯示 pembrolizumab 對未治療的 NSCLC 腦轉移安全有效，CNS 反應率約 30%；nivolumab 的效果也在回溯分析獲得確認。一項多中心彙整分析中，「活動性」腦轉移病人（n = 73）的顱內反應率為 27.3%。

有驅動突變的 NSCLC 走的是另一條路。帶 EGFR 突變，或 ALK、ROS1、RET 重組的病人，腦轉移的累積發生率比沒有驅動基因的更高，但他們的存活也更好——EGFR 突變 NSCLC 中位存活可超過 3 年，ALK 重組更超過 5 年。酪胺酸激酶抑制劑（TKI）因此成為多模式治療的標準組成，因為它對顱外與顱內轉移的反應率都比傳統化療高。CNS 反應率受兩件事影響：TKI 的效價，以及它穿透血腦障壁的能力（牽涉到跟 P-醣蛋白的交互作用）。特定 TKI 在 EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1 重組以及 MET 第 14 外顯子跳躍突變上展現顯著 CNS 活性；至於 KRAS G12C 與 BRAF 突變的標靶資料還很有限。

小細胞肺癌（SCLC）廣泛期的標準，是鉑類加 etoposide 化療合併免疫檢查點抑制〔EANO：II, B；ESMO：II, B〕；不過免疫治療在有腦轉移的 SCLC 是否加分，還有待正式證實。

黑色素瘤腦轉移：BRAF 標靶與雙免疫的兩條主線

傳統化療（temozolomide、dacarbazine、fotemustine）對黑色素瘤腦轉移效果有限。BRAF 突變的病人是另一回事：單用 BRAF 抑制劑（vemurafenib 或 dabrafenib）顱內反應率介於 15%–40%，合併 BRAF 標靶治療在無症狀、未治療的腦轉移可把反應率提升到最高約 60%——跟其他器官的反應率相近，但整體反應持續時間偏短。

免疫這邊，抗 PD-1 單藥或 ipilimumab 加 nivolumab 都試過：在無症狀腦轉移，現有資料偏好雙免疫合併，整體反應率約 50%、反應持續合理，18 個月時無惡化存活超過 50%。因此 ipilimumab 加 nivolumab 是首選的第一線治療，不只用於 BRAF 野生型，也用於 BRAF 突變的無症狀病人〔EANO：II, B；ESMO：II, B〕。但要注意：在需要類固醇的有症狀腦轉移，雙免疫的顱內反應率掉到 21%——這正好呼應前面說的，類固醇會拖累免疫治療。至於有症狀、多顆、需要 4 毫克以上 dexamethasone 的 BRAF 突變病人，若適合進一步治療，應接受 dabrafenib 加 trametinib。

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

這一篇最想讓非腫瘤科同行帶走的一句話是：在腦轉移，「原發癌是什麼」比「它在腦子裡」更決定用什麼藥。同樣一顆額葉的強化病灶，是 HER2 陽性乳癌、EGFR 突變肺癌、還是 BRAF 突變黑色素瘤，接下來的藥完全不同——這也是為什麼第 2 篇一直強調要在腦病灶上重新確認分子標記。

另一個我在照會時會特別提出來的，是類固醇跟免疫治療的拉扯。一個有症狀的黑色素瘤腦轉移，雙免疫反應率從 50% 掉到 21%，落差就在那些為了壓症狀而開的類固醇上。這不是叫大家不給類固醇——顱內壓高該給還是要給——而是提醒：能不能靠手術先解除佔位效應、把類固醇快速減下來，有時候才是讓後面免疫治療真正有機會發揮的那一步。

本系列為臨床導讀整理，供醫療專業人員教學參考，臨床決策請依個案評估。