系列導讀．第 04 篇　CRASH-3 常被說成「TXA 對腦外傷有效」，但它的整體結果其實是陰性的。另一半要談的是保守治療後在第 13 天前後突然惡化的亞急性血腫——一個在門診追蹤時最容易被漏掉的時間點。

TXA 在做什麼

Tranexamic acid（TXA）是由離胺酸胺基酸製成的合成物質，藉由結合至纖溶酶原（plasminogen），阻止纖溶酶原與纖維蛋白的交互作用及血塊溶解，發揮抗纖維蛋白溶解的作用。

簡單說，它不是幫你把血止住，而是不讓已經形成的血塊被拆掉。這個機轉上的區別會影響對它的期待：TXA 保護的是既有的止血成果，所以理論上愈早給、能保護的東西愈多。

TXA 被用於減少外傷出血，且仿單外使用相當廣泛。

至於安全性的疑慮，綜論的敘述有個轉折：依 TXA 的藥效動力學，它可能增加血栓栓塞併發症的可能性；然而臨床試驗報告並未發現血栓栓塞事件的發生率增加。

理論上該擔心，實際上沒觀察到——這個落差在後面兩個試驗裡會反覆出現。

CRASH-2：成功，但收的不是腦外傷

2010 年，一項關於 TXA 對重大出血外傷患者之死亡、血管阻塞事件與輸血影響的重要研究發表，也就是 CRASH-2 試驗。

規模值得記住：這項隨機對照試驗在 50 個國家、274 家醫院進行。

結果是正面的。使用 TXA 的組別全因死亡率顯著降低，因出血導致的死亡風險亦顯著降低；而血管阻塞事件在兩組間並無顯著差異。

但這裡有一個決定性的限定條件，綜論寫得很清楚：這項研究的設計對象是各類外傷患者（非顱內外傷）。

所以 CRASH-2 沒有回答腦外傷的問題。它回答的是「大量出血的外傷病人給 TXA 有沒有用」，答案是有。也正因如此，CRASH-2 的研究團隊宣告了 TXA 用於 TBI 的可能性，並表示需要進一步研究——這句話直接催生了下一個試驗。

CRASH-3：整體是陰性的

CRASH-3 依據 CRASH-2 的資料設計，探討 TXA 對急性 TBI 患者之死亡、血管阻塞事件及其他併發症的影響，且只納入 TBI 患者。

主要結果是：整體的頭部外傷相關死亡率在兩組間相近（TXA 18.5% vs. 安慰劑 19.8%）。

這個數字必須小心陳述。它是「頭部外傷相關死亡率（head injury related death rate）」，不是全因死亡率；而兩組相近的意思，就是主要結果沒有達到顯著差異。如果一篇文章只寫「CRASH-3 證明 TXA 對腦外傷有效」，那是跳過了這一行。

訊號在哪裡

綜論接著解釋研究團隊為何要往次族群走。理由是：嚴重頭部外傷本身——無論有無血腫——就是死亡的獨立風險因子，因此在嚴重外傷患者身上，TXA 無法影響頭部外傷相關死亡率。

於是他們排除嚴重外傷組後進行次族群分析，發現在輕度至中度頭部外傷患者中，使用 TXA 可降低頭部外傷相關死亡率。

另外他們也依「從受傷到治療的時間」分析，結果顯示在輕度至中度頭部外傷患者中，早期治療比晚期治療更有效。血管阻塞事件的風險在兩組間相近。

綜論的總結是：CRASH-3 顯示了 TXA 用於頭部外傷患者的可能性；若在外傷後儘速使用，TXA 可能降低輕度至中度 TBI 患者的死亡率，且不增加血管阻塞事件的風險。

這個結論的措辭是「可能性」，不是「已證實」。次族群分析的性質決定了它的證據位階——它足以支持一個假說、足以影響臨床傾向，但它不是主要結果。把次族群的正面訊號當成試驗的結論來引用，是解讀臨床試驗時最常見的失誤之一。

而「早期給藥更有效」這件事，回頭看 TXA 的機轉其實是自洽的：它保護的是既有血塊，那麼在血塊還在、還沒被溶解掉的時候給，能保護的自然比較多。

手術中的出血

除了死亡率，綜論也提到另一個面向。Ebrahimi 等人報告，TXA 可能減少 SDH 與 EDH 患者的手術相關出血；接受 TXA 的組別在手術中的平均出血量低於安慰劑組。

綜論綜合各項報告後給的立場是：適當地給予 TXA 可能降低 TBI 相關死亡率而不產生併發症；此外若 TBI 患者需要手術，可能減少手術相關出血並減少輸血。

亞急性期擴大型血腫：一個時間上的陷阱

接下來是完全不同的主題，但同樣關於時間。

亞急性硬腦膜下血腫（saSDH）在時序上被定義為：由 ASDH 演變而來、發生於頭部外傷後 4 至 21 天內的血腫。

它的臨床意義來自血腫的擴大以及隨之而來的顱內高壓。而所謂擴大型 saSDH，定義為初始未接受手術的 ASDH，在亞急性期出現快速神經學惡化與血腫體積擴大者。

請注意這個定義的前提：初始未接受手術。也就是說，這是保守治療族群專屬的併發症，是「決定先觀察」這個決策的下游風險。

發生率是這一段最重要的數字：擴大型 saSDH 據報告發生於約 10% 至 30% 保守治療的 ASDH 患者。

這裡值得指出綜論內部的一個張力。前段稱「有問題的 saSDH 在 ASDH 的一般病程中是罕見的併發症」，後段卻給出 10% 至 30% 的比例。兩者的分母不同——前者可能是指全體 ASDH，後者明確限定於保守治療者——但即使如此，在保守治療族群中十分之一到三分之一的比例，用「罕見」來形容並不貼切。臨床上應以後面那個有明確分母的數字為準。

第 13 天

臨床惡化通常發生得很快。而擴大型 saSDH 的臨床關注與手術介入，通常發生在頭部外傷後約 13 天。

綜論因此給了一條相當具體的建議：ASDH 患者應在頭部外傷後第 13 天前後接受腦部 CT；年長且 ASDH 體積相對較大的患者，應密切監測是否發生擴大型 saSDH。

在一份多數建議都很保守的綜論裡，出現一個明確的天數是罕見的。這個數字的來源是觀察到的臨床介入時間點，把它當成安排追蹤影像的參考時機是合理的；但要記得它是分布的中心，不是邊界——4 至 21 天的定義區間才是應該保持警覺的完整範圍。

機轉未明，但風險因子已知

擴大型 saSDH 的確切機轉仍未闡明。綜論列出幾項可能涉及的因素：年齡較大、出血傾向、初始血腫較厚、血紅素濃度較低、血中白血球計數較高。

另外綜論提出一個值得注意的觀點：saSDH 可能是與慢性硬腦膜下血腫不同的疾病實體，而腦脊髓液可能在其質量效應的增加中扮演角色。

這一點在教學上容易被壓平。時間軸上 saSDH 落在急性與慢性之間，很自然會被當成「慢性硬腦膜下血腫的早期型態」，但綜論明確地把它們分開。若把 saSDH 直接套用慢性硬腦膜下血腫的認知——包含病程速度的預期——會低估它的惡化速度，因為 saSDH 的臨床惡化是快速的。

該怎麼開

各種手術方式都曾被提出用於 saSDH，包括開顱術（craniotomy）、顱骨切除術（craniectomy）與鑽孔術（burr-hole）。

綜論的推理很清楚：既然手術目的是讓症狀快速且安全地緩解，那麼從這個角度出發，可以考慮採用侵襲性最小的手術。

支持這個做法的是 Ha 等人的報告：23 例擴大型 saSDH 中僅 1 例以開顱術治療，其餘皆以鑽孔或扭鑽顱骨切開術併閉式引流處理，且無任何一例需要再次手術。

背後的解釋是血腫的物理狀態：saSDH 可說是處於液化狀態，因此單純的閉式引流即足以緩解臨床症狀。

換句話說，時間替外科醫師做了一部分工作。急性期需要開顱才能清除的血塊，到了亞急性期已經液化到可以用引流處理——這也是為什麼在這個階段，微創手術不是妥協，而是恰當的選擇。

臨床要點摘要

臨床判讀重點

這一章的兩個主題表面上無關，實際上共用同一個教訓：細節藏在限定條件裡。

CRASH-2 的限定條件是「非顱內外傷」，CRASH-3 的限定條件是「整體陰性、訊號在次族群」，擴大型 saSDH 的限定條件是「初始未接受手術」。三者只要漏掉一個，結論就會被放大到它撐不住的範圍。

關於 TXA，比較穩健的讀法是：它在一般外傷大出血有明確證據（CRASH-2），在 TBI 整體沒有達到主要終點（CRASH-3），但在輕至中度且早期給藥的次族群顯示出訊號，同時安全性訊號一致良好——血管阻塞事件在兩個試驗都沒有增加。這是一個「值得考慮、但別說已證實」的位置。

關於 saSDH，最實用的一項是那個第 13 天。ASDH 決定保守治療之後，追蹤的節奏往往取決於臨床有沒有變化；但綜論指出的正是在惡化發生之前就安排一次影像。10% 至 30% 這個發生率放在保守治療族群身上並不低，而惡化來得快，等症狀出現再處理，等於把緩衝時間讓掉了。

最後那個「不同疾病實體」的提醒也值得記。名字裡有「亞急性」三個字，很容易讓人以為它只是介於兩者之間的過渡狀態，因而套用慢性硬腦膜下血腫那種以週為單位的心理準備。它的臨床惡化是快速的，這一點跟名字給的印象相反。

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

CRASH-3 是我常拿來講「怎麼讀試驗」的例子。主要結果沒過，次族群漂亮——這種情況下大家的引用習慣就會分岔，想用的人講次族群，不想用的人講主要結果，兩邊引的是同一篇論文。我自己傾向這樣看：次族群的方向跟藥物機轉是相符的（早給有效、保護既有血塊），安全性也沒有反訊號，所以它不是那種硬湊出來的次族群。但機轉合理不等於已證實，這件事在這個系列的第二篇講類固醇時才剛示範過一次。至於第 13 天那條，是整篇綜論裡我覺得最能直接改變行為的一句——保守治療的 ASDH 病人，把那次追蹤 CT 排進去，成本很低。

回到臨床現場，這兩段內容剛好落在兩個不同的決策時刻。TXA 的問題發生在頭幾個小時，而且答案跟時間強烈相關；saSDH 的問題發生在兩週後，而且答案取決於你有沒有在症狀出現之前先看一眼。兩者都是時間敏感的，只是尺度差了兩個數量級。

主要來源

Shin DS, Hwang SC. Neurocritical management of traumatic acute subdural hematomas. Korean J Neurotrauma. 2020;16(2):113–125. doi:10.13004/kjnt.2020.16.e43

本系列供醫療專業人員教學參考，不取代原始文獻、最新仿單、院內流程或個別臨床判斷。文中表格為原創整理。