系列導讀．第 01 篇 這是 2018 年 AAN／AES 指引更新的姊妹篇——上一個系列處理「新診斷癲癇該用什麼藥」，這一篇處理的是完全不同的族群：已經試過藥、癲癇仍反覆發作的難治性（treatment-resistant, TR）病人。指引審查了 2003 年 1 月到 2015 年 11 月間、針對 8 個新藥的 42 篇研究，這一篇先看範圍怎麼定，再看兩個證據做得最完整的加藥選擇：pregabalin 與 lacosamide。
2004 年留下的框架，這次補了 8 個新藥
2004 年 AAN 與 AES 發布過兩份指引：一份談 felbamate，一份談 8 種第二代抗癲癇藥。那份指引當年的 Level A／B 結論可以整理成一張表——留意欄位是「有沒有證據」，不是「效果多好」：
| 抗癲癇藥 | 成人局部加藥 | 局部單一治療 | IGE | LGS | 兒童局部加藥 |
|---|---|---|---|---|---|
| Gabapentin | 是 | 否 | 否 | 否 | 是 |
| Lamotrigine | 是 | 是 | 是（僅 CAE） | 是 | 是 |
| Levetiracetam | 是 | 否 | 否 | 否 | 否 |
| Oxcarbazepine | 是 | 是 | 否 | 否 | 是 |
| Tiagabine | 是 | 否 | 否 | 否 | 否 |
| Topiramate | 是 | 是 | 是 | 是 | 是 |
| Zonisamide | 是 | 否 | 否 | 否 | 否 |
（IGE＝特發性全般性癲癇；LGS＝Lennox-Gastaut 症候群；CAE＝兒童失神癲癇。）
這次更新處理的是 2004 年之後 FDA 新核准的 8 個藥：6 個第三代——eslicarbazepine（ESL）、ezogabine（EZG）、lacosamide（LCM）、perampanel（PER）、pregabalin（PGB）、rufinamide（RFN），加上 2 個在美國較晚拿到癲癇適應症的老藥——clobazam（CLB）與 vigabatrin（VGB）。這 8 個藥的作用機轉差異很大，值得先對照一次：
| 藥物 | 作用機轉 |
|---|---|
| Clobazam | 結合 GABAA 受體苯二氮平位點 |
| Eslicarbazepine | 使用依賴性阻斷電位敏感性鈉通道 |
| Ezogabine | KCNQ2-5 正向異位調節劑；GABAA 受體正向異位調節劑 |
| Lacosamide | 緩慢促使電位閘控鈉通道失活；結合 CRMP-2 |
| Perampanel | AMPA 受體拮抗劑 |
| Pregabalin | 結合電位閘控鈣通道的 α2-δ 次單元 |
| Rufinamide | 使用依賴性阻斷電位敏感性鈉通道 |
| Vigabatrin | 使 GABA 轉胺酶失活 |
文獻搜尋止於 2015 年 11 月，之後核准的 brivaracetam 與 perampanel 新增的原發性全般性強直陣攣適應症都沒有納入——不是被忽略，是 AAN 指引流程規定搜尋期之後的文獻不能補進同一版系統性回顧。指引發展小組委員會 2015 年 7 月 18 日通過，實務委員會同年 12 月 2 日通過，AES 理事會 2018 年 1 月 16 日通過，AAN 理事會 2018 年 4 月 18 日通過——證據截止到正式問世，中間隔了兩年半。
Pregabalin：劑量反應清楚，但控釋劑型沒有跟上
Pregabalin 免釋劑型（PGB-IR）有 2 篇 Class I、2 篇 Class II 研究，控釋劑型（PGB-CR）有 1 篇 Class I 研究。
PGB-IR 在 150、300、600 mg/d 三個劑量都顯著優於安慰劑，responder rate（發作減少 ≥50% 的病人比例）與中位數發作減少幅度都隨劑量上升。最常見的不良反應是頭暈與嗜睡，且隨劑量增加而更常見。
PGB-CR 的故事完全不同：1 篇 Class I 研究比較安慰劑與 165、330 mg/d 兩個劑量的 PGB-CR，三組結果沒有差異。不良反應與退出率在高劑量組較高，形狀跟 PGB-IR 的試驗相似，只是這次連藥效都沒有顯著跑出來。
🩺 神經專科醫師 施懿恩・小評論
PGB-CR 沒有跑贏安慰劑，指引給的解釋有兩種可能：安慰劑反應率異常高，或者這個試驗沒有把劑量推到 600 mg/d 這種免釋劑型已知有效的上限。兩種解釋都合理，但也都代表這篇研究本身沒辦法回答「控釋劑型到底有沒有效」——它只能說「在這個試驗設計下沒看到效果」。門診裡病人常問「控釋是不是比較好」，這裡的答案是：至少在難治性局部癲癇的加藥證據上，控釋劑型目前反而是「可能沒效」的那一個。
結論與臨床脈絡
PGB-IR 作為難治性成人局部癲癇（TRAFE）的加藥治療確立有效（2 篇 Class I 研究）；PGB-CR 可能無效（1 篇 Class I 研究）。試驗起始劑量普遍高於臨床常用的 25–50 mg/d，這可能是不良反應發生率偏高的原因之一。
Lacosamide：兩個劑量都有效，但起始劑量的教訓一樣
Lacosamide（LCM）與安慰劑比較的研究有 1 篇 Class I、2 篇 Class II。400 與 600 mg/d 兩個劑量的 responder rate 與中位數發作減少幅度都顯著優於安慰劑；其中 1 篇 Class II 研究顯示 600 mg/d 對續發性全般性強直陣攣發作的減少幅度更大。不良反應在 Class I 研究裡是複視、眩暈、嘔吐，在 2 篇 Class II 研究裡是頭暈、噁心、疲倦、共濟失調、複視、眼球震顫；因不良反應而停藥的比例沒有一致地隨劑量上升。另外有 1 篇 Class III 研究評估針劑（靜脈）劑型，最常見不良反應是頭痛、頭暈、嗜睡，且在 >400 mg/d 時更頻繁。
結論與臨床脈絡
LCM 很可能作為難治性成人局部癲癇的加藥治療有效（1 篇 Class I 研究）。試驗起始劑量（400–600 mg/d）高於臨床常用起始劑量（50–100 mg/d），可能墊高了不良反應發生率。彙整分析顯示，當 LCM 與其他作用於鈉通道的藥物併用時，頭暈的發生率是單獨使用的兩倍——這是選藥時值得記住的交互作用線索。
這兩個藥在整份指引裡的位置
Pregabalin（免釋）與 lacosamide 都通過了難治性成人局部癲癇加藥治療的檢驗，但證據強度不同：PGB-IR 有 2 篇 Class I 研究撐起 Level A（確立有效），LCM 只有 1 篇 Class I 撐起 Level B（很可能有效）。下一篇要談的是兩個同樣拿到 Level A、但指引明講「不建議當第一線」的藥——這組矛盾比 PGB 與 LCM 的故事更值得停下來想一想。
主要來源
Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Currents. 2018;18(4):269–278.
本系列供醫療專業人員教學參考，不取代原始文獻、最新仿單、院內流程或個別臨床判斷。文中表格為原創整理。