系列導讀．第 5 篇 參考文獻：Ferlisi M, Shorvon S. The outcome of therapies in refractory and super-refractory convulsive status epilepticus. Epilepsia. 2012;53(8):1505–1513. ／ Hirsch LJ, et al. American Clinical Neurophysiology Society's Standardized Critical Care EEG Terminology. J Clin Neurophysiol. 2021. ／ Gaspard N, et al. New-onset refractory status epilepticus (NORSE). Epilepsia. 2018;59(11):2004–2013.
當兩劑苯二氮平加上第二線抗癲癇藥物均無效，SE 進入最困難的領域：難治性 SE（refractory SE，RSE）。這個階段的治療核心轉向麻醉藥物，並需要 ICU 連續腦電圖監測。更棘手的是超難治性 SE（super-refractory SE，SRSE），以及病因未明的 NORSE——這些情境每一個都可能讓臨床醫師面對最沉重的決定。
一、定義：難治性 vs. 超難治性
BZD + 至少一種第二線 AED 後，發作仍持續；或臨床停止後 24 小時內再發
死亡率：約 16–39%
麻醉藥物治療超過 24 小時後，發作仍持續或停藥即再發
死亡率：50% 以上；神經功能預後差
二、麻醉藥物——第三線治療
RSE 確診後，應立即準備氣管插管、ICU 轉入，並啟動連續靜脈麻醉藥物：
維持：0.05–2 mg/kg/hr 點滴，依 EEG 調整
注意：高劑量長時間使用可能出現耐藥性（需逐漸增加劑量）
監測：連續 EEG 確認發作是否完全控制
維持：1–5 mg/kg/hr（成人 < 5 mg/kg/hr，避免 PRIS）
重要警告：Propofol infusion syndrome（PRIS）——高劑量（>4 mg/kg/hr）或長時間（>48h）使用可能導致代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、心律不整
禁忌：兒童 ICU 鎮靜（FDA 警告）；監測血清肌酸激酶、三酸甘油酯、血氣
Thiopental：3–5 mg/kg IV 負荷，維持 3–7 mg/kg/hr
缺點：長效、停藥後意識恢復慢（數天）；低血壓（常需升壓藥）；免疫抑制
臨床地位：Midazolam 或 propofol 失效後的升級選擇
三、EEG 監測目標：到底要壓多深？
麻醉藥物的劑量調整以 EEG 為依據。目前主流共識的治療目標依嚴重程度遞增：
| EEG 目標 | 定義 | 臨床情境 |
|---|---|---|
| 發作控制（seizure suppression） | EEG 上無癲癇樣放電 | 多數 RSE 的初步目標 |
| 爆發抑制（burst suppression） | 每分鐘爆發次數 < 6，抑制期 > 50% | 難治性 SE 未能達發作控制時 |
| 完全平坦（EEG suppression） | 近乎等電位 | 極重度 RSE；副作用最大 |
⚠️ 「壓越深越好」並非正確策略。完全平坦的 EEG 並不代表更好的預後，且相關的低血壓、感染、長期臥床風險更高。多數指引建議以「發作控制」為初始目標，再依臨床反應調整。
四、超難治性 SE 的多模式治療
SRSE 的治療缺乏高品質 RCT，多為個案報告與觀察性研究。以下為現有文獻支持的選項：
- Ketamine（氯胺酮）：0.5–5 mg/kg/hr 點滴；NMDA 受體拮抗，可繞過 GABA 系統；與 BZD 耐藥性無交叉；有案例支持。
- 吸入麻醉（isoflurane / desflurane）：需特殊 ICU 設備；強力 EEG 抑制；用於其他選項均失敗時。
- 硫酸鎂（MgSO₄）：輔助性 NMDA 拮抗；合理輔助選項，無強力試驗支持。
- 輕度低溫療法（33–35°C）：降低神經元代謝需求，有個案報告支持。
- 生酮飲食（ketogenic diet）：ICU 可以鼻胃管執行；對兒童 SRSE 有較多文獻支持；機制可能涉及 KATP 通道與 GABA 代謝。
- 免疫療法：見下節。
五、NORSE 與 FIRES——病因未明的惡夢
NORSE 是指無既往癲癇病史、無明確急性或活動性結構性病灶的難治性 SE。初期病因未明，可持續數週至數月，死亡率高達 30%，存活者中 60–70% 有重大神經功能障礙。
FIRES（Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome）：NORSE 的兒童亞型，以發燒後 2 週內突發 SE 為特徵，常發生於學齡兒童，病程極為嚴重。
NORSE 的病因分佈
| 病因類別 | 佔比 | 主要代表 |
|---|---|---|
| 自體免疫性腦炎 | ~30–40% | 抗 NMDAR、LGI1、CASPR2、AMPAR、GABA-B 等抗體 |
| 副腫瘤性 | ~10% | Hu、Yo、ANNA-2 |
| 感染性腦炎（找到確定病因） | ~15% | HSV、HHV-6、其他病毒 |
| 不明原因（Cryptogenic） | ~40–50% | 在初期評估中找不到病因 |
🔴 自體免疫性 SE 的重要性：約 40% 的 NORSE 最終確認為自體免疫性病因，其中許多在 CSF 自體免疫抗體結果回報前已死亡或發生不可逆損傷。
→ 考慮盡早啟動經驗性免疫治療，不應等待抗體確認。
免疫療法的時機與選擇
當 NORSE/SRSE 病因不明，或高度懷疑自體免疫性腦炎時，應考慮：
- 第一線（同步）：
- 甲基普尼松龍（methylprednisolone）1,000 mg/day × 3–5 天
- IVIG 2 g/kg × 2–5 天（可與類固醇同步）
- 血漿交換（PE/PLEX）：5 次，隔天一次
- 第二線（若第一線無效，2–4 週後）：
- Rituximab 375 mg/m² 或 1,000 mg × 2 次
- Cyclophosphamide
六、停藥策略與長期管理
當發作控制超過 24–48 小時，應開始逐步減少麻醉藥物：
- 連續 EEG 監測下緩慢撤藥（每 6–12 小時減量 10–25%）
- 同步確認口服或靜脈 AED 達到治療濃度
- 撤藥過程中出現 EEG 再發作 → 恢復先前劑量，穩定後再嘗試
長期管理：幾乎所有 RSE 存活者都需要長期抗癲癇治療。病因決定是否需要免疫維持治療（如 rituximab 每 6 個月一次，用於自體免疫性腦炎）。
系列總結
從第一篇的 5 分鐘法則，到第五篇的 NORSE 免疫治療——癲癇重積狀態是一個從分鐘到週，從急診到 ICU，跨越神經學、重症醫學與免疫學的複合性疾病。
臨床實踐的核心原則從未改變：早期識別、分秒必爭、依序升級、積極尋找病因。每一次在黃金時間窗內及時給藥，就是對一個大腦的救援。