癲癇重積狀態（四）：第二線藥物——ESETT 試驗的啟示

系列導讀．第 4 篇　參考文獻：Kapur J, et al. (ESETT Investigators). Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med. 2019;381:2103–2113. ／ Dalziel SR, et al. (ConSEPT Investigators). Levetiracetam versus phenytoin for second-line treatment of convulsive status epilepticus in children. Lancet. 2019;393:2135–2145.

苯二氮平類藥物（BZD）失效後，進入「確立期 SE（established SE）」階段，需要靜脈注射抗癲癇藥物（AED）。在 ESETT 試驗之前，phenytoin 幾乎是唯一的選項；ESETT 的發表，既帶來了選擇的自由，也帶來了令人不安的現實：三種藥物的療效並無顯著差異，而且都只有約一半的成功率。

一、確立期 SE 的時間點

當以下任一條件成立，即進入確立期 SE，應立即準備第二線 AED：

兩劑 BZD 後發作仍未停止（無論時間）
SE 持續超過 20–30 分鐘
BZD 給藥後短暫停止又再發作（seizure recurrence after initial BZD response）

⚠️ 第二線 AED 應在第一劑 BZD 給藥後即開始準備——不要等待確認 BZD 失敗才開始抽藥、查劑量。時間就是大腦。

二、ESETT 試驗——三選一的答案是：都差不多

ESETT 試驗（2019, NEJM）

設計：多中心、雙盲、適應性隨機對照試驗；384 位院前/急診確立期 SE 成人及兒童患者（BZD 失效後）

比較三組：Levetiracetam 60 mg/kg IV（最大 4,500 mg）vs. Valproate 40 mg/kg IV（最大 3,000 mg）vs. Fosphenytoin 20 mg PE/kg IV（最大 1,500 mg PE）

主要終點：60 分鐘內無發作且意識改善，且無需追加治療

Levetiracetam

47%

成功率；最無嚴重藥物交互作用

Valproate

46%

成功率；禁用於粒線體病變與孕婦

Fosphenytoin

45%

成功率；需心律監測；最多歷史數據

三組間無統計顯著差異，安全性方面也無顯著差異。ConSEPT 試驗（2019）在兒科族群得到相似結論——levetiracetam 與 phenytoin 效果相當（約 60% vs. 50%，無顯著差異）。

ESETT 的啟示：如何選藥？

當三種藥物療效相仿時，選擇依據轉移到副作用、禁忌症與給藥便利性：

三、各第二線藥物的臨床特性

Levetiracetam（左乙拉西坦）— 多數情境的首選

60 mg/kg IV（成人上限 4,500 mg），15 分鐘滴完

優點：無肝代謝、無藥物交互作用、腎功能正常者可安全使用、不需心律監測
注意：腎功能不全需調整劑量（eGFR <50）
特別適合：多重用藥患者、肝病、孕婦（相對安全）

Valproate（丙戊酸鈉）

40 mg/kg IV（上限 3,000 mg），10 分鐘滴完

優點：廣譜 AED、對各型 SE 均有效
禁忌：粒線體病變（絕對禁忌）、孕婦（胎毒性強）、嚴重肝病
注意：可能降低血小板、影響凝血（長期使用）
特別適合：廣泛性癲癇、已知 VPA 有效的患者

Fosphenytoin / Phenytoin（磷苯妥英 / 苯妥英）

Fosphenytoin 20 mg PE/kg IV（上限 1,500 mg PE），最快 150 mg PE/min
Phenytoin 20 mg/kg IV，最快 50 mg/min

注意：必須連續心律監測（可導致 QTc 延長、低血壓、心律不整）
禁忌：AVB II°/III°、竇性心搏過緩、已使用 amiodarone
Fosphenytoin 較少局部毒性，且可 IM 給藥（phenytoin 不行）
特別適合：局灶性癲癇、MCA 分佈區病灶

新選擇：Lacosamide（拉科醯胺）

Lacosamide — 新興第二線選項

200–400 mg IV，15–60 分鐘滴完

機制：增強 Na⁺ 通道緩慢失活（獨特機制，與 phenytoin 不同）
優點：耐受性佳、無明顯交互作用
注意：PR 間期延長（需心律監測）
現有試驗：多為觀察性研究，缺乏與 ESETT 三藥相比的 RCT；2024 年 ECLAT 等試驗陸續進行中
臨床定位：BZD 後 LEV/VPA/PHT 失效時可嘗試，尤其局灶性 SE

四、Phenobarbital——被遺忘的老將

苯巴比妥（phenobarbital）在 ESETT 之前是許多機構的第二選擇，現在則多被定位為「第三線」或「第二線藥物失效後的備案」：

Phenobarbital（苯巴比妥）

20 mg/kg IV，100 mg/min（總量 1,000–1,500 mg）

優點：作用機制不同（直接活化 GABA₍A₎受體的巴比妥結合位），可突破 BZD 耐受
缺點：明顯呼吸抑制與低血壓、強力鎮靜效果（難以評估意識）
臨床定位：第二線 AED 失效後、進入難治性 SE 之前的過渡橋接

五、給藥後 60 分鐘未停止——進入難治性 SE 流程

若第二線 AED 使用後 30–60 分鐘，發作仍持續或意識未改善，應診斷為難治性 SE，進入麻醉藥物治療。此時：

立即通知加護病房（ICU）準備轉入
安排連續 EEG 監測
準備氣管插管
啟動麻醉藥物輸注（見第五篇）

⚠️ 不要在確立期 SE 反覆追加第二線 AED 而延誤插管與麻醉藥物。「再加一劑」往往只是在消耗寶貴的時間。

小結：ESETT 之後的臨床選藥邏輯

藥物	優先情境	避免情境
Levetiracetam	多數成人、多重用藥、孕婦（相對）	腎功能嚴重不全（需調整劑量）
Valproate	廣泛性癲癇、已知有效患者	孕婦、粒線體病變、嚴重肝病
Fosphenytoin	局灶性 SE、無上述禁忌	心律異常、AVB、amiodarone 使用中
Lacosamide	前三種失效、局灶性 SE	嚴重 PR 延長
Phenobarbital	前述藥物均失效前的橋接	呼吸儲備差、無插管準備