系列導讀．第 06 篇（完結篇）　以 Brown, St George-Hyslop, Paolicelli & Lemke（Nat Rev Neurol 2026;22:54–69）為主軸 前五篇談的都是機轉——受體怎麼運作、斑塊怎麼被建構、抗體怎麼起效、突觸怎麼被吃掉、老化怎麼扭轉吞噬的方向。這一篇收尾，從基因體證據回頭問一個問題：如果微膠細胞吞噬真的是 AD 的核心機制，遺傳學上站不站得住腳？

過半的遺傳風險，指向同一個動作

2022 年一項大規模全基因體關聯研究找出 75 個與 AD 風險增加或降低相關的基因變異。其中 34 個已知會影響微膠細胞或巨噬細胞的吞噬功能。作者特別點出一個統計上的訊號：已知影響吞噬的 AD 風險基因數量，比已知影響 Aβ 或 tau 本身的風險基因還多，而這些影響吞噬的風險基因加總起來，佔了 AD 遺傳風險的一半以上。作者也謹慎加了但書——這些基因多半對其他細胞過程也有作用，究竟是不是透過改變微膠細胞吞噬來影響 AD 風險，目前並非定論，但仍是一個有力的可能性。

以下挑幾個對 AD 風險影響最大的基因，看它們怎麼跟吞噬掛鉤。

APOE：清 Aβ 的效率，跟哪個等位基因有關

APOE 是晚發型 AD 最強的遺傳決定因子——相對於 APOE ε3，ε4 增加風險、ε2 降低風險。ApoE 蛋白能結合 Aβ 聚集體，增加微膠細胞對它們的吞噬；ApoE3 促進微膠細胞攝取 Aβ 的程度大於 ApoE4，這與 ApoE4 相對 ApoE3 對 AD 較不利的臨床觀察一致。表現 ApoE4 的微膠細胞攝取 Aβ 的能力下降，原因之一可能是 ApoE4 會阻斷 LRP1 受體的功能。

ApoE 的角色不只在 Aβ 這一側。它也能透過結合神經元（結合死亡中神經元的程度大於健康神經元）與 TREM2 受體來增強吞噬，可能藉此增加微膠細胞對突觸與神經元的吞噬。另一方面，ApoE 又是補體活化的強力抑制劑，以皮莫耳（picomolar）等級的親和力結合活化態 C1q，因此有可能反過來阻斷補體媒介的斑塊、突觸與神經元吞噬。同一個蛋白，在 Aβ 清除、突觸吞噬與補體抑制三條路徑上同時扮演角色，方向並不一致，這也是為什麼 ApoE4 對 AD 的淨效應這麼難用單一機轉解釋。

CLU（clusterin）：既是調理素，也是煞車

CLU（又稱 ApoJ）主要由星狀膠細胞表現並釋放，但微膠細胞也會表現它。CLU 是一種分子伴護蛋白，能結合 Aβ 聚集體與斑塊；它可以作為 opsonin，透過 LRP2 幫助細胞碎片與死亡細胞被吞噬清除，也能結合並活化 CD33——而 CD33 會抑制對 Aβ 與類澱粉的吞噬。帶有 CLU 風險等位基因的人，CLU 表現降低，同時伴隨星狀膠細胞活化、補體活化增加，以及微膠細胞對突觸的吞噬增加。換句話說，CLU 對 AD 的保護作用之一，可能來自於它壓低了微膠細胞對突觸的吞噬。

TREM2：一個變異，風險增加三到四倍

TREM2 在配體結合位上的錯義突變（R47H、R62H）會讓晚發型 AD 風險增加三到四倍。在人類 APP 轉基因 AD 小鼠模型裡，剔除 Trem2 或敲入 TREM2^R47H 都會加重類澱粉病理，並增加 tau 在斑塊周圍的磷酸化、聚集與擴散；反過來，過度表現 TREM2 則能減少 5xFAD 小鼠的類澱粉病理。

TREM2 變異致病的機轉還沒有定論。傳統假說是 R47H 造成部分保護功能喪失，但一個較新的看法是：R47H 不只是喪失功能，還獲得了潛在的毒性功能——包括增加第一型干擾素反應、增加對 phosphatidylserine 的反應、以及增加微膠細胞對突觸與神經元的吞噬。這個「功能增益」假說可能更能解釋，為什麼只帶一個 R47H 拷貝，風險就能提高三到四倍，遠高於帶兩個常見型 TREM2 拷貝的族群。

PLCG2：同一個基因，一個變異保護、一個變異增加風險

PLCγ2 是 TREM2 下游媒介吞噬的訊號分子，在斑塊周圍微膠細胞裡表現上調。罕見的 P522R 錯義變異與較低的 AD 風險、以及輕度認知障礙病人較慢的認知退化有關；PLCγ2^P522R 磷酯酶活性略微增加，在小鼠類澱粉模型裡表現這個變異可以減少類澱粉病理，可能的機轉是增加了微膠細胞吞噬。相對地，M28L 錯義變異被觀察到與 AD 風險增加有名義上的關聯（雖未達全基因體顯著等級），磷酯酶活性反而降低；在 APP 轉基因小鼠裡過度表現 PLCγ2^P428L 增加了斑塊負荷、降低了微膠細胞對 Aβ 的吞噬。同一個基因裡，功能增益的變異保護、功能喪失的變異增加風險，方向相當一致地指向「PLCγ2 活性越高、對 AD 越有利」。

CD33：兩種剪接型態，方向完全相反

CD33 是一種髓系跨膜受體，被胞外醣蛋白或醣脂上的唾液酸殘基活化後，誘發胞內 ITIM 與 ITIM 樣結構域磷酸化，招募 SHP1、SHP2 磷酸酶抑制 SYK 訊號，藉此壓低微膠細胞吞噬。CD33 在外顯子 2 有兩種選擇性剪接型態：長型（CD33M）與短型（CD33m）。帶有主要風險等位基因的人表現較多 CD33M 與總 CD33，Aβ 吞噬能力下降、腦部類澱粉負荷增加、神經炎性病理增加、微膠細胞活化增加，AD 風險隨之增加；帶有次要等位基因的人則相反——CD33m 較多、總 CD33 表現較低，AD 風險降低。也就是說：CD33M 抑制吞噬，CD33m 反而促進吞噬，兩種剪接產物方向相反。整體而言，CD33 被認為透過抑制微膠細胞對 Aβ 的吞噬來增加 AD 風險——這也解釋了為什麼第 3 篇提到「阻斷 CD33 等 siglec 受體」被視為增強抗體療效的可能策略之一。

TREM2 促效抗體：動物模型有效，臨床試驗失敗

TREM2 在早期被視為保護因子，因此有人開發能活化 TREM2 的抗體用於治療 AD。第二期 AL002 INVOKE-2 試驗（NCT04592874）結果卻是：儘管有證據顯示藥物確實結合了標靶，臨床進展沒有變慢、類澱粉負荷沒有減少，也沒有觀察到任何其他效益。

作者列出三個可能的解釋：TREM2 可能並非全面保護性的；TREM2 可能需要被 Aβ 本身結合活化、而非被抗體活化，才能發揮清除 Aβ 的效果；或者，被這類抗體清除掉的 TREM2 可溶性胞外域，本身可能才是真正有益的成分。另一組小鼠實驗提供了一個線索：在被 tau 聚集體種下病灶的 5xFAD 小鼠裡，TREM2 促效抗體反而透過活化微膠細胞、增加 tau 擴散、神經炎性病理與突觸流失而造成傷害——這可能解釋了 INVOKE-2 為何失敗，也暗示 TREM2 促效策略或許只在疾病早期階段才有保護效果。

作者在 Box 1 收束的整體判斷是：AD 早期，TREM2 可能透過活化微膠細胞吞噬來保護大腦、減少 Aβ 聚集體堆積、壓實並阻擋類澱粉斑塊、減少 tau 擴散；但到了疾病後期，TREM2 活化可能反而因為病理性增強微膠細胞對突觸與神經元的吞噬而加重病情。這段收尾同時也重複了第 1 篇已標出的受體配對問題——文中把「阻斷 TREM2、P2Y12 受體或補體」寫成保護晚期突觸與神經元的策略，但依本文其餘段落與剔除實驗證據，這個位置的受體應為 P2Y6，讀者對照原文時同樣會看到這個不一致。

結語：一個分期治療的假說

把六篇內容收在一起看，這篇綜論想傳達的核心判斷是：AD 的遺傳學、神經病理學與動物模型證據，都強烈指向微膠細胞吞噬是疾病機制的核心。透過抗體、TREM2、LRP1、MERTK／AXL 誘發的 Aβ 吞噬，看起來是靠修剪、壓實、阻擋斑塊而保護大腦，並限制後續的神經炎性病理與 tau 擴散；微膠細胞對 tau 的吞噬則可能限制、也可能助長 tau 擴散，方向未定；而微膠細胞對突觸與神經元的吞噬，在 AD 後期則傾向有害，經由補體、P2Y6 受體與 TREM2 媒介。作者呼籲的下一步，是發展能在活體內觀察微膠細胞吞噬的方法、檢視不同病程階段微膠細胞溶酶體裡的內容物、釐清風險變異的作用機轉，並針對「早期促進 Aβ 吞噬、晚期抑制突觸／神經元吞噬」這個分期假說，開發新的藥物、抗體或轉基因動物模型來驗證。

臨床判讀重點

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

INVOKE-2 這個案例我會放進每一次跟學員討論「機轉合理≠臨床有效」的教材裡。TREM2 促效在動物模型裡邏輯完整、數據漂亮，臨床試驗卻全面落空——這篇文章給的解釋（早期保護、晚期有害；抗體活化方式可能跟天然配體活化方式不對等）比單純說「動物模型不能外推到人」更有教學價值，因為它提出了具體、可被下一個試驗設計檢驗的假說（例如限定收案在極早期族群）。

整個系列讀完，我最大的收穫不是任何一個受體或基因的名字，而是這篇文章反覆示範的一種態度：同一個分子、同一個動作，在不同的病程階段可能扮演相反的角色，而作者始終願意把「尚未確定」「有待驗證」這幾個字老實寫出來，而不是把假說包裝成定論。這對臨床工作者判讀任何一篇綜論，都是比記住哪個基因是好人壞人更值得帶走的東西。

本篇為 Brown 等人 2026 年綜論（Nat Rev Neurol 2026;22:54–69）之臨床導讀整理，供醫療專業人員教學參考，不取代個別臨床判斷或原始文獻。文中表格為原創整理，數字與敘述以原文為準；原文將 AL002 印為 ALO02，屬轉寫瑕疵，已核校修正。