系列導讀．第 01 篇　以 Brown, St George-Hyslop, Paolicelli & Lemke（Nat Rev Neurol 2026;22:54–69）為主軸 阿茲海默症最矛盾的地方之一，是同一群細胞、同一個動作——吞噬——被認為既是保護者也是加害者。要看懂後面五篇怎麼吵這件事，得先弄清楚微膠細胞（microglia）到底靠什麼決定「這個要吃、那個不吃」。這一篇把整張受體與訊號的地圖攤開。

吞噬的門檻：0.5 微米

微膠細胞是中樞神經系統裡數量最多的巨噬細胞（macrophage）類型。平常它們高度分枝、突起細長而活動，各自佔據一塊互不重疊的腦實質領地；一旦遇到發炎刺激，它們會收回突起、往發炎部位遷移。除了典型的先天免疫功能（被模式辨識受體活化後釋放細胞激素、趨化、吞噬），微膠細胞還有非免疫性的獨特任務，例如發育期吞噬神經與膠質前驅細胞、修剪突觸。

吞噬（phagocytosis）在這篇綜論裡有明確定義：細胞吞下大於 0.5 微米的胞外顆粒。這個門檻把吞噬和更小分子的胞吞（endocytosis）、飲液作用（pinocytosis）區分開來——後面幾篇會看到，這個區分在 Aβ 與 tau 的處理上非常關鍵，因為可溶性聚合體與已成形的纖維，走的常常是不同的路徑。

三個決定因素：吃我信號、別吃我信號、opsonin

一個目標會不會被吞，取決於三件事同時到位：目標本身有沒有表現「吃我」（eat-me）信號、有沒有表現「別吃我」（don't-eat-me）信號、以及有沒有 opsonin（調理素）——一種橋接目標與吞噬受體的胞外蛋白——把兩者牽起來。同時，微膠細胞本身表現哪些吞噬受體也決定了結果。

促進吞噬的受體這篇文章列出一整組：

• Fcγ 受體——由 IgG 抗體活化，這是抗類澱粉抗體發揮作用的關鍵入口（第 3 篇會細講）
• 補體受體——CR1（由 C3b、C4b 活化）、CR3（由 iC3b 或醣類活化）、CR4（由 iC3b 與 tau 纖維活化）
• CLEC7A（也稱 Dectin-1）——由醣類活化
• TREM2——由帶負電脂質、ApoE、低密度脂蛋白（LDL）、寡聚體 Aβ、寡聚體 TDP43 與 C1q 活化，是這篇綜論反覆出現的核心受體（第 2、6 篇都會回來談）
• TAM 受體家族（MER、AXL、TYRO3）——由結合在 phosphatidylserine 上的 GAS6 或 protein S 活化
• 玻璃連接蛋白受體（vitronectin receptor，αvβ3／αvβ5 integrin）——由結合 phosphatidylserine 的 MFG-E8 活化
• LRP1——由 ApoE、Aβ、C1q、LDL 等多種配體活化

比較特別的是 P2Y6 受體：它不靠 opsonin 橋接，而是直接被胞外 UDP（一種受壓力神經元釋放的訊號分子）活化，誘發微膠細胞吞噬。這個受體會在第 4 篇（吃掉活神經元）反覆出現。

煞車端同樣有一組受體：SIRPα（由突觸或神經元上的 CD47 活化）、以及唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素（siglec）家族——siglec-2（也稱 CD22）、CD33（也稱 siglec-3）、siglec-8、siglec-9、siglec-10、siglec-11。這些受體被唾液酸化配體（例如神經節苷脂）結合後會抑制吞噬。CD33 這個名字值得記住，它會是第 6 篇風險基因的主角之一。

Table 1 裡一個值得核對的細節：UDP 到底接哪個受體

原文 Table 1 把「find-me signal」欄位裡的 ATP／tau 與 UDP，都標記為由 P2Y12 受體接收。但本文正文在至少三處——「Regulation of microglial phagocytosis」段落說 P2Y6 受體被 UDP 活化而誘發吞噬；第 4 篇會引用的 Aβ 誘發神經元吞噬實驗，用的是 P2ry6 剔除鼠；老化與記憶力那段同樣用 P2Y6 剔除鼠——都一致把「UDP 誘發吞噬」這個功能歸給 P2Y6，而不是 P2Y12。另一段落則反過來，把 ADGRG1 之後的訊號路徑寫成「P2Y6R mediates microglial migration and phagocytosis in response to ATP and tau」，這句話裡的配體（ATP、tau）又跟本文 Tau 段落（第 5 篇）里胞外 tau 胞吞歸給 P2Y12 的敘述對不上。

換句話說，這篇綜論在 P2Y6（UDP→吞噬）與 P2Y12（ATP／tau→趨化、find-me）這兩個受體的配對上，內文與 Table 1、乃至內文不同段落之間，並不完全一致。多數段落與後續實驗證據都指向「UDP 誘發吞噬＝P2Y6」，這也是微膠細胞文獻裡較確立的分工（P2Y12 主司趨化定位，P2Y6 主司吞噬觸發），所以本系列後續統一採用這個配對，讀者若對照原文 Table 1 或那句 ADGRG1 段落，看到 P2Y12 字樣不必意外。

微膠細胞的五種狀態

微膠細胞不是單一狀態的細胞，而是依轉錄特徵切成幾種可辨識的類型，這些狀態在阿茲海默症裡的比例會明顯改變：

DAM 狀態不只在小鼠 AD 模型的斑塊周圍微膠細胞裡明顯增加，這個表現特徵在人類 AD 腦組織裡也部分保留。許多 DAM 上調的基因本身就與吞噬相關，包括 APOE、TREM2、DAP12、CLEC7A、AXL、LGALS3、GPNMB、LPL、ABCA1——因此推論 DAM 狀態的微膠細胞吞噬能力增加，但作者也坦白承認這一點尚未被直接證實，而且不同吞噬標的（Aβ、突觸、神經元）的表現可能不一樣。

脂滴：一個會反過來鎖死吞噬的煞車

老年小鼠與老年人腦中還有一種「脂滴堆積型微膠細胞」，特徵是吞噬能力下降、發炎性細胞激素分泌增加。在類澱粉小鼠模型裡，斑塊周圍的微膠細胞被發現堆積脂滴，吞噬能力比沒有跟斑塊接觸的微膠細胞來得差；把脂滴堆積降下來之後，吞噬能力回升，病理表現也隨之減輕。

把這幾條線索接起來，作者給出一個總結：斑塊周圍的微膠細胞處於 DAM 狀態、吞噬基因表現升高，但也許正是因為吞噬量增加，這些細胞後續反而堆積起抑制吞噬的脂滴——直到脂質被代謝掉為止。這代表 DAM 狀態不是一個穩定不變的「開足火力清除模式」，而更像一個會隨吞噬負荷自我踩煞車的迴圈。這幾種微膠細胞狀態在 AD 不同階段究竟是保護、有害還是中性，作者明白寫出：目前仍不清楚。

臨床判讀重點

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

這篇綜論最有意思的地方，不是列出多少個受體，而是它老實承認「DAM 吞噬能力增加尚未被直接證實」——這種語氣在臨床文獻裡其實不常見，多數綜論會把假說寫得比證據紮實。我特別留意這句話，是因為它提醒我們：轉錄體上看到的「疾病相關」標籤，不等於功能上真的做了那件事。

UDP／P2Y6 與 ATP／P2Y12 這組配對在文中前後不一致，我選擇不迴避、直接寫出來，而不是幫作者「選一個看起來比較對的版本」悄悄帶過。這系列文章的價值之一，就是把原文本身的縫隙攤開讓讀者自己判斷，而不是製造一種比原文更整齊、但其實是我加工過的假象。

本篇為 Brown 等人 2026 年綜論（Nat Rev Neurol 2026;22:54–69）之臨床導讀整理，供醫療專業人員教學參考，不取代個別臨床判斷或原始文獻。文中表格為原創整理，數字與敘述以原文為準。