系列導讀．第 02 篇 以 Brown, St George-Hyslop, Paolicelli & Lemke（Nat Rev Neurol 2026;22:54–69）為主軸 「微膠細胞圍繞在斑塊旁邊」這個病理切片上再熟悉不過的畫面，長期被直覺解讀成「正在清除斑塊」。這篇綜論引用的幾組剔除實驗，講的卻是另一個故事：微膠細胞清不掉已經沉積的緻密核心斑塊，反而更像是在把它蓋起來。
緻密核心斑塊是什麼
阿茲海默症的類澱粉斑塊（plaque）分兩種型態。緻密核心斑塊（dense-core plaque）是 AD 最具代表性的組織病理特徵：中心是高度壓實、呈 β-摺疊結構的 Aβ 纖維核心，外圍環繞一圈由纖維、原纖維、寡聚體與其他蛋白質、細胞碎片組成的瀰漫暈圈（halo），整個構造再被反應性微膠細胞包圍；若外圍還有變性神經突起，就稱為「神經炎性斑塊」（neuritic plaque）。
清空微膠細胞之後，斑塊反而變少了
第一組實驗看的是：如果在斑塊已經形成之後才清空微膠細胞，會發生什麼事？答案是幾乎沒差——轉基因小鼠腦中清除微膠細胞之後，緻密核心斑塊的數量、可溶性與不可溶性 Aβ 總量都沒有明顯改變，唯一的變化是不帶核心的瀰漫斑塊數量增加。這已經和「微膠細胞是清道夫」的直覺不太合。
真正翻轉這個直覺的是第二組實驗：在斑塊形成之前用 CSF1R 抑制劑清空 5xFAD 小鼠的微膠細胞，後續發展出的緻密核心斑塊數量大幅減少——而且僅存的少數緻密核心斑塊，一定伴隨著殘留的微膠細胞。清空微膠細胞的小鼠還出現另一個代價：血管壁的類澱粉沉積增加、血管病理惡化，很像腦澱粉血管病變（CAA）。更關鍵的是，一旦停止 CSF1R 抑制、讓微膠細胞重新出現，緻密核心斑塊又會跟著長出來。
作者的結論寫得很直接：微膠細胞並不容易清除緻密核心 Aβ 斑塊，反而像是在建構它們。
Huang 等人的剔除實驗：拆掉建築工，核心反而變少
微膠細胞怎麼「建構」斑塊？一個機轉假說來自 Huang 等人的研究：斑塊周圍的微膠細胞表現 TAM 受體 MERTK 與 AXL——這兩個是重要的吞噬受體——剔除編碼這兩個受體的基因後，類澱粉小鼠模型裡微膠細胞對 Aβ 的吞噬能力下降了十倍。
照常理，吞噬能力砍到十分之一，斑塊應該會累積得更多才對。但實驗結果相反：MERTK／AXL 剔除鼠的緻密核心斑塊反而比對照組少。
作者提出的解釋是：微膠細胞的 MERTK 與 AXL 在斑塊暈圈裡負責吞噬細胞碎片，而這些碎片同時會結合 Aβ 原纖維，於是這批 Aβ 被一併帶進、濃縮進微膠細胞溶酶體——溶酶體的酸性環境有利於聚集。在溶酶體裡，Aβ 被壓實成一種難以被消化的形態，最後被胞吐出來，或誘發微膠細胞死亡而釋出不可溶的 Aβ，這批 Aβ 就構成了緻密核心。少了 MERTK 與 AXL，這整條「濃縮壓實」的流程被打斷，緻密核心斑塊減少，取而代之的是瀰漫斑塊與暈圈增加、神經炎性病變與 CAA 病理增加、微膠細胞與斑塊的互動也減少。
這個結果指向一個和直覺相反的推論：微膠細胞的吞噬之所以有保護效果，可能不是靠清除斑塊，而是靠把 Aβ 聚集、成核、壓實成一個核心，讓它在裡面造成的傷害比散在瀰漫暈圈裡更小。
一個尺寸上的提醒：微膠細胞吃不下整顆斑塊
原文有一句提醒很值得記下：微膠細胞的體積約 10 微米，緻密核心斑塊的體積約 50 微米，前者小到不可能把後者整個吞下去——所以就算真的存在「吞噬核心」這件事，也只能是一小塊一小塊地啃。顯微影像確實顯示微膠細胞會伸出突起、穿過暈圈碰到核心；ApoE 可以在微膠細胞與斑塊之間被觀察到，斑塊附近微膠細胞的溶酶體裡也含有 Aβ 聚集體——這些觀察都與「微膠細胞吞噬瀰漫暈圈的 Aβ、以及核心的碎塊」相符，而這些被吞下的 Aβ 聚集體之後又可能被胞吐出來，進一步促成斑塊的壓實、生長與擴散。
TREM2：把微膠細胞黏在斑塊上的那個受體
TREM2 在斑塊周圍微膠細胞上表現上升，能媒介微膠細胞對 Aβ 寡聚體與原纖維的胞吞或吞噬。像 R47H 這類會讓 TREM2 喪失結合並清除 Aβ 能力的變異型，與 AD 風險有強烈關聯（第 6 篇會再深入談這個基因）。把 Trem2 剔除鼠跟 AD 轉基因小鼠模型交配後，斑塊總負荷跟帶有正常 Trem2 的小鼠差不多——但斑塊周圍聚集的微膠細胞變少、斑塊壓實程度變差、暈圈變大、神經炎性病變增加。這組結果與 MERTK／AXL 的故事互相呼應：TREM2 媒介的是微膠細胞與斑塊的貼附，讓暈圈裡的 Aβ 得以被壓實進核心，藉此保護腦組織免於瀰漫、鬆散型 Aβ 造成的傷害。
臨床判讀重點
| 常見印象 | 文獻實際說法 |
|---|---|
| 斑塊旁的微膠細胞正在把斑塊吃掉、清除乾淨 | 斑塊形成後清空微膠細胞對緻密核心斑塊幾乎沒影響；斑塊形成前清空反而讓緻密核心大幅減少 |
| 微膠細胞吞噬能力越強，斑塊應該越少 | MERTK／AXL 剔除鼠吞噬 Aβ 能力降十倍，緻密核心斑塊卻變少，瀰漫斑塊與 CAA 病理反而增加 |
| 微膠細胞的保護作用來自「清除」Aβ | 這篇綜論的核心假說是：保護作用可能來自「壓實、成核」而非清除 |
| 微膠細胞理論上可以吞下一整顆斑塊 | 微膠細胞約 10 μm，緻密核心斑塊約 50 μm，只能局部啃食 |
🩺 神經專科醫師 施懿恩・小評論
我在跟住院醫師討論類澱粉病理時，很容易不自覺把「微膠細胞圍繞斑塊」講成「微膠細胞在打掃現場」。這篇文章引用的 CSF1R 抑制實驗徹底打臉這個畫面——清空微膠細胞讓緻密核心斑塊變少、瀰漫斑塊和血管病變變多，說明那圈細胞更像是把散落的類澱粉「收攏包起來」，而不是把它們搬走。
MERTK／AXL 剔除鼠那組數據尤其值得放進教學投影片：吞噬能力砍到十分之一，緻密核心反而變少。這種違反直覺的結果提醒我，看到「吞噬增加＝保護」或「吞噬減少＝有害」這種單向推論時，得先問清楚吞下去的東西是什麼、吞完之後去了哪裡——這正是這整篇綜論想傳達的核心提醒，也是後面幾篇會不斷回頭驗證的原則。
本篇為 Brown 等人 2026 年綜論（Nat Rev Neurol 2026;22:54–69）之臨床導讀整理，供醫療專業人員教學參考，不取代個別臨床判斷或原始文獻。文中表格為原創整理，數字與敘述以原文為準。