系列導讀．第 04 篇　以 Brown, St George-Hyslop, Paolicelli & Lemke（Nat Rev Neurol 2026;22:54–69）為主軸 前兩篇談的吞噬，對象是 Aβ、結果偏向保護。這一篇的對象換成突觸與活神經元，結果幾乎一面倒地偏向傷害。同一個細胞、同一個動作，換了吞噬標的之後，角色完全反過來——這正是這篇綜論書名裡「dysregulated」這個字要處理的核心矛盾。

突觸流失比類澱粉斑塊更貼近失智嚴重度

AD 最重要的特徵之一，是突觸前終端與樹突棘的流失，而這個流失程度與認知退化的相關性非常密切。突觸與神經元的大量、漸進性流失，在 AD 病人與臨床前模型裡都可觀察到，且發生在神經元死亡之前，被認為是認知缺損的關鍵驅動因子。

證明微膠細胞是元凶的關鍵實驗來自藥物性清空：在類澱粉小鼠模型裡用藥物清空微膠細胞後，突觸與記憶的流失都被挽回了——即使類澱粉負荷本身完全沒有改變。這代表微膠細胞本身，而不是類澱粉斑塊本身，才是造成突觸與記憶喪失的直接執行者。AD 病人的死後腦組織研究也印證這一點：微膠細胞內部的突觸物質含量比健康對照組更多，暗示突觸修剪（synaptic pruning）過度活躍是突觸流失的成因之一。

補體標記：發育期的塑形工具，AD 裡的破壞工具

突觸修剪本來是發育期的正常生理過程，靠微膠細胞吞噬被補體標記的突觸完成。這套機制被搬到 AD 情境裡：把寡聚體 Aβ 注射進小鼠側腦室，會上調補體並增加微膠細胞對突觸後結構的吞噬；用 C1q 中和抗體或基因剔除 C3 抑制補體，可以阻止突觸流失、保留突觸功能。C1q 阻斷抗體也選擇性地阻止了 5xFAD 小鼠因微膠細胞去極化而誘發的突觸流失，且不影響類澱粉病理——這意味著突觸保護與類澱粉清除是兩條可以分開處理的路徑。

Phosphatidylserine：貼在突觸與神經元上的標籤

Phosphatidylserine（磷脂醯絲胺酸）本來只該出現在細胞膜內側，暴露到外側就是「吃我」信號。暴露在受寡聚體 Aβ 刺激的樹突棘上之後，這些過度活躍的棘狀突起會被 TREM2 依賴的機制清除，藉此降低迴路的過度活化——短期看似是一種調節機制。但 AD 病人腦中分離出的突觸，phosphatidylserine 暴露程度比健康對照組更高，也更容易被微膠細胞與星狀膠細胞吞噬，顯示這個本該用於精細調節的標籤，在 AD 裡被過度觸發。

Tau 聚集體同樣可能促成突觸被吞。AD 病人死後腦組織分析顯示突觸流失達約 40%，微膠細胞內突觸物質增加，而這些突觸物質裡的 tau 聚集體也隨之增加，顯示含有 tau 寡聚體的突觸更容易被微膠細胞吞噬。補體同樣是這條路徑的媒介：在 Tau^P301S 小鼠中，剔除 C1q 可以減少星狀膠細胞與微膠細胞對突觸的吞噬，並挽救突觸密度。

幾個 AD 風險基因也被證實會調節這套突觸修剪機制：Apoe4 表現增加會提高微膠細胞對突觸元件的吞噬與樹突棘流失；剔除 Trem2 會減少發育期與 Aβ 刺激下的突觸吞噬；相反地，剔除 C1q 或 Inpp5d 反而會上調補體、增加微膠細胞對突觸的吞噬——Inpp5d 剔除鼠甚至在成年後出現認知缺損。這代表 TREM2 與 ApoE4 傾向增加突觸吞噬，而 C1q 與 INPP5D 傾向抑制它，這條軸線會在第 6 篇風險基因表裡再次出現。

Phagoptosis：把活神經元也吃掉

比突觸修剪更激烈的是活神經元的吞噬。神經元流失與 AD 失智症狀的相關性，甚至比斑塊或神經纖維糾結病理更好——考慮到確診時神經元流失通常只是部分性的，阻斷這個流失理論上可能延緩病程。微膠細胞吞噬活神經元是可能的元凶之一，而吞噬活細胞導致其死亡，這種死亡形式有個專有名詞：phagoptosis（吞噬致死），是身體裡常見的一種細胞死亡型態。

培養皿裡，受發炎、Aβ 或 tau 聚集體壓力的神經元會可逆地暴露 phosphatidylserine，被微膠細胞活活吞下；阻斷 phosphatidylserine 或特定吞噬受體可以避免這種神經元流失。在小鼠活體實驗裡同樣如此：把寡聚體 Aβ 注入小鼠腦中，會導致微膠細胞吞噬神經元、神經元流失、記憶喪失，而*剔除媒介這個過程的 P2ry6**，這三個後果全部被阻止。同一套機轉在慢性 tau 病變小鼠模型（TauP301S）身上也成立：P2ry6 剔除同樣減少了神經元流失與記憶喪失。雙光子活體影像則顯示，在帶有 App、Ps1、Tau 突變的 3xTg-AD 小鼠裡，微膠細胞會在神經元死亡前先被招募過去；剔除媒介微膠細胞趨化與結合受損神經元的 Cx3cr1*，可以阻止這個流失過程。

一個提醒：阻斷吞噬不是永遠安全

這篇文章沒有把「阻斷吞噬」寫成萬靈丹。剔除 Mertk（編碼吞噬受體 MERTK）雖然減少了帶有 APP 與 PS1 突變轉基因小鼠海馬迴中對新生神經元與突觸元件的吞噬，結果卻是癲癇發作與提早死亡——說明同一個吞噬受體，在發育與穩態維持上可能是必要的，貿然阻斷會付出代價。相對地，剔除 P2ry6 在癲癇小鼠模型裡減少了神經元流失、保留認知功能，在自然老化小鼠中也減少了突觸流失與記憶減退——同樣是阻斷吞噬，結果卻是保護。這組對照說明：哪個受體、在哪個情境下被阻斷，結果可能完全不同，不能把「減少吞噬＝保護神經元」當成一體適用的原則。

Aβ 怎麼把吞噬矛頭轉向突觸與神經元

最後補上機轉的閉環：Aβ 本身如何誘發這整套針對突觸與神經元的吞噬？至少有三條路徑——Aβ 可以觸發樹突棘與軸突終扣暴露 phosphatidylserine，經由 MFG-E8 與玻璃連接蛋白受體、TREM2 或其他 phosphatidylserine 結合受體誘發吞噬；Aβ 可以誘導神經元釋放 UDP，活化微膠細胞吞噬；Aβ 本身還能直接充當 opsonin，優先結合突觸與神經元上的 phosphatidylserine，替它們貼上被吞噬的標籤。三條路徑指向同一個結論：Aβ 造成的壓力，本身就是驅動微膠細胞把矛頭從斑塊轉向突觸與神經元的訊號來源——這也呼應了在類澱粉小鼠模型裡，斑塊形成後清空微膠細胞不影響類澱粉負荷、卻能阻止後續突觸與神經元流失的觀察。

臨床判讀重點

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

這一篇是整個系列裡我覺得臨床意義最直接的一篇：它把「類澱粉負荷不變、但清空微膠細胞就能挽回記憶」這件事講得斬釘截鐵。這對思考未來治療策略是個提醒——如果目標是保住認知功能，直接瞄準突觸吞噬這條路徑，理論上可能比死磕斑塊清除更有效率，尤其在病程較晚、斑塊已經相對固定的階段。

但 Mertk 剔除鼠癲癇、提早死亡那組數據，我會特別放慢速度跟學生講。這篇文章的敘事很容易讓人簡化成「吞突觸壞、吞斑塊好」，但作者自己放進去的這組反例說明沒有這麼乾脆。同一個受體、同一個吞噬動作，在發育與穩態維持上可能是必要的安全閥。任何想拿吞噬受體當藥物標靶的想法，都得先問清楚：擋掉的是哪一種情境下的吞噬。

本篇為 Brown 等人 2026 年綜論（Nat Rev Neurol 2026;22:54–69）之臨床導讀整理，供醫療專業人員教學參考，不取代個別臨床判斷或原始文獻。文中表格為原創整理，數字與敘述以原文為準；原文個別段落將此段機轉裡的受體印為 P2Y1／P2Y4，與全文其餘段落及 P2ry6 基因命名不一致，本篇統一以 P2Y6 表示。