系列導讀．第 04 篇　飢餓迴路的基因控制有幾個罕見但定義明確的例子——普瑞德威利症候群、LEP 與 LEPR 功能喪失變異——它們證實了特定路徑在飢餓控制上的關鍵地位，卻只佔兒童肥胖的不到 7%。而在光譜的另一端，神經性厭食症留下一個至今沒有答案的悖論：長期限制食物攝取的病人，ghrelin 濃度反而是升高的，代償性適應確實發生了，但沒有轉譯成飢餓感。

基因能解釋的部分比想像中小

社會經濟、心理與文化因素對進食行為的影響是明確的。相較之下，基因在影響食物偏好、口味、食物攝取品質與數量上的角色，看起來較不直接了當。

不過確實存在幾個造成多食（hyperphagia）與肥胖的罕見單基因疾病：

普瑞德威利症候群（Prader–Willi syndrome）是原型範例。它是與第 15 號染色體 11-13q 區域缺失相關的遺傳狀況，可造成無法滿足的飢餓與兒童期發生的重度肥胖。這些孩子會出現重度肥胖的併發症，包括第 2 型糖尿病與心臟衰竭，而且很少存活超過 25 至 30 歲。

leptin 路徑則有兩個位點：第 7 號染色體 7q31.3 上的 leptin 基因（LEP）、或其受體（LEPR）的功能喪失基因變異，同樣導致異常進食行為，造成早發、重度的肥胖。

作者對這組資料的判讀寫得很節制，值得逐字保留：這些罕見形式的肥胖確認了特定路徑在飢餓控制與恆定中的關鍵地位。然而，單基因形式的肥胖佔兒童肥胖個案不到 7%。

換句話說，這些疾病的價值在於它們是機轉的證明，不是流行病學的解釋。

迴路失調的兩個方向

控制飢餓與飽足的網路既複雜又冗餘，其必然的推論是：這些迴路的失調可能導致進食障礙，範圍從進食不足（厭食）到過度進食（多食、肥胖）與相關的代謝疾病如第 2 型糖尿病。原文指出，對這些疾病神經生物學的興趣日增，是被它們不斷擴大的公共衛生影響所推動的。

神經性厭食症：一個沒有解開的悖論

不當且嚴重的食物攝取限制，導致危險的體重減輕與代謝重編程，是神經性厭食症的標誌性特徵——這是一個影響大量病人的疾病，特別是工業化國家的女孩與年輕女性。

原文提出的概念框架是：神經性厭食症病人所見的行為，可被理解為對飢餓的代謝適應的一種極端形式。為了保存對生存至關重要的生物功能（例如腦部氧合與心臟的血液供應），存在中樞與週邊兩端的內分泌與神經訊號重編程，控制範圍涵蓋能量平衡、體能活動、生殖生物學、骨代謝與攝食行為。

然後是那個悖論：神經性厭食症病人的 ghrelin 濃度是增加的，這提示長期的食物限制導致了刺激飢餓的代償性嘗試。

為什麼這個恰當的代償性適應沒有轉譯成飢餓增加，目前不明。已被提出的解釋是對 ghrelin 的暫時性不敏感（transient insensitivity）與代謝重編程。作者明講：這個悖論已引發極大的興趣，並可能最終指向治療策略的標的。

腦部這一端

除了推定的週邊訊號異常之外，神經性厭食症病人有腦功能改變，其特徵為：

腸道這一端

神經性厭食症病人的糞便微生物體與代謝體分析顯示，與健康對照相比，腸道菌的組成與多樣性有差異。此外，動物模型與臨床研究皆提示，腸道菌失衡（dysbiosis）可能透過增加腸道通透性影響進食障礙的發生，其機制與 ClpB 及脂多醣（lipopolysaccharide, LPS）自腸腔進入全身循環的過度轉運有關。

第三篇裡的 ClpB 在這裡第二次出現，位置完全對調：在微生物驅動飢餓那一章，它是模仿 α-MSH、可能抑制飢餓的治療標的；在這一章，它是進食障礙可能的致病媒介之一。

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

「不到 7%」這個數字我建議在門診直接用。家長帶著重度肥胖的孩子來問「是不是基因問題」時，這個數字提供了一個不帶指責的回答框架：單基因肥胖確實存在、確實可以檢驗、而且它們證明了 leptin 這條路是真的——但它解釋不到十五分之一的個案。這個回答同時肯定了問題的正當性，也把後續談話導回環境與行為，不需要否定任何一方。

普瑞德威利症候群那句「很少存活超過 25 至 30 歲」值得停一下。這篇綜論在談的是「飢餓的生理學」，而它引用這個數字的位置是單基因肥胖的臨床後果——不是為了預後諮詢。實際的存活資料會受照護模式、生長激素治療與體重管理策略影響很大，把綜論裡這一句直接當成個別病人的預後告知並不恰當。它在文中的功能是標示這條路徑失控時的嚴重程度。

厭食症的 ghrelin 悖論是全篇最有臨床想像空間的一段。系統確實偵測到了熱量剝奪、確實提高了 ghrelin——訊號發出了，但沒有被接收。原文給的兩個候選解釋（對 ghrelin 的暫時性不敏感、代謝重編程）都還是假說，但「暫時性」這個形容詞很關鍵：它暗示這個不敏感是可逆的，因而是可介入的。作者自己也把話說到這裡為止——「可能最終指向治療策略的標的」。

那張腦功能表格我會這樣記：多巴胺與血清素的缺損解釋了「不想吃」與「停不下來的自我控制」，皮質邊緣系統的不當活化解釋了「食慾與恐懼被綁在一起」，額紋狀體活性下降解釋了「這件事變成了習慣」。四個位置對應四種臨床表現，這比把厭食症當成單一的「食慾障礙」有用得多——特別是最後一項，它說明為什麼單純恢復體重不等於疾病緩解。

ClpB 在兩章之間的角色對調，我不認為是矛盾，而是同一個現象在不同宿主狀態下的不同結果。但它確實提醒我們，目前把腸道菌與進食行為連起來的證據，方向性還沒有穩定到可以指導任何介入。

原文在這裡把兩端接了起來：飢餓迴路可以往少的方向失調，也可以往多的方向失調，而後者已經不是個別病人的問題。過度進食正在成為一個主要的公共衛生議題——那是最後一篇的主題，包括一類正在快速擴散、而作者對其非醫療使用明確表達疑慮的藥物。

臨床判讀重點

主要來源

Fasano A. The Physiology of Hunger. N Engl J Med 2025;392(4):372-381. doi:10.1056/NEJMra2402679

本系列供醫療專業人員教學參考，不取代原始綜論全文、最新仿單、院內流程或個別臨床判斷。文中表格為原創整理；所有數字與機轉敘述均以原始 PDF 全文逐頁核校。