系列導讀．第 5 篇　甲狀腺低能症系列完結篇：TSH 正常化後仍持續不適的可能機轉、levothyroxine 單方治療的生理限制、合併治療的爭議，以及尚未解開的研究方向

抽血報告攤在桌上，TSH 3.2，落在參考範圍正中間，病人卻還是說自己提不起勁、心情低落，覺得吃了藥跟沒吃差不多。這種情況不算罕見——約 5–10% 生化上控制良好、TSH 已正常化的 levothyroxine 治療患者,仍有持續症狀,常見的是憂鬱與心理健康受損。第一件要做的事不是急著調藥,而是先排除共病或停經前後狀態造成的類似症狀;甲狀腺低能症患者本身自體免疫疾病的盛行率較高,這類共病也可能製造出幾乎一樣的疲憊感與情緒低落,自體免疫本身也被認為可能直接導致持續症狀。把這些排除之後,剩下的問題才真正回到甲狀腺本身。

一、每個人都有自己的「設定點」

循環甲狀腺荷爾蒙濃度受下視丘－垂體－甲狀腺軸調控，具有個人化的「設定點（set-point）」——同一個人在不同時間測得的濃度,變異度小於不同人之間的變異度。換句話說,要讓某個人的循環甲狀腺荷爾蒙回到他自己覺得舒服的濃度,所需要的 TSH 數字因人而異。這可能解釋了為什麼兩個人的 TSH 看起來一樣「正常」,反應卻天差地遠——但問題是,病人生病前的個人設定點通常無從得知,沒有基準可以比對。也因此,用不同 TSH 目標值進行的研究,通常沒有顯示幸福感或其他臨床指標有差異——設定點理論聽起來合理,但目前還沒有辦法真正拿來指導治療。

二、單方治療的物理限制:T3 從哪裡來

另一個可能的解釋,回到 levothyroxine 單方治療本身的生理限制。正常甲狀腺功能的人,約 20% 循環 T3 是直接由甲狀腺分泌出來的;但只吃 levothyroxine 的患者,甲狀腺已經不太分泌 T3 了,所有 T3 都得靠周邊組織把 T4 經 deiodinase 1、deiodinase 2 轉換而來。結果是這類患者的 free T4／T3 比值,普遍高於甲狀腺功能正常的人——部分 TSH 已經正常化的患者,血清 T3 濃度仍低於參考範圍,同時 free T4 偏高,這個現象的臨床意義目前還不清楚。

動物實驗給了更直接的線索:甲狀腺低能症大鼠接受 levothyroxine 單方治療後,無法在所有組織中恢復生理性的 T3 濃度,也無法恢復甲狀腺荷爾蒙依賴的生物效應。也就是說,TSH 正常只反映腦下垂體這個層次的甲狀腺功能正常,不代表身體所有組織都達到真正的甲狀腺功能正常狀態。組織之間 deiodinase 2 去活化的差異可能是原因之一——下視丘可能比身體其他部位更早達到 T3 正常化,於是血液報告先「合格」,但其他組織還沒跟上。

三、合併治療吵了十五年,吵不出結果

既然單方治療有生理上的死角,合併 levothyroxine 與 liothyronine 補足那 20% 的 T3,聽起來是很直覺的解法。過去約 15 年已經有多項試驗,部分顯示患者較偏好合併治療,或代謝指標有改善,但整體而言,合併治療組的結果並沒有優於單方治療組。

可能的原因並不是「合併治療沒用」這麼簡單,而是實驗本身的設計問題:levothyroxine／liothyronine 的劑量或給藥頻率可能不恰當;liothyronine 半衰期短,目前也沒有緩釋劑型可用,一天吃一次很難維持穩定濃度;多數試驗療程過短,不到 4 個月,又是用問卷評估症狀,可能不夠標的化或不夠敏感。還有一個更根本的問題——這些試驗大多沒有鎖定真正可能受益的亞群,比如特別挑出「吃 levothyroxine 仍感不適」或「血清 T3 特別低」的患者,也沒有針對甲狀腺荷爾蒙代謝相關的基因變異族群做分層。把所有人混在一起做平均,效果自然被稀釋掉。

四、DIO2 基因:看似有解,卡在統計校正

DIO2 基因編碼的是把 T4 局部轉換成 T3 的 deiodinase 2 酵素,包括在腦部作用。其中 Thr92Ala 這個多型性,會讓 deiodinase 2 半衰期延長,並且異位分布到高基氏體,曾經顯示可以改變大腦皮質的基因表現模式,類似神經退化疾病會出現的模式——但目前沒有證據顯示它真的改變了甲狀腺荷爾蒙的訊息傳導。

一項納入 552 人的研究發現,帶有這個多型性的人,單用 levothyroxine 時基礎心理幸福感較低,對合併治療的反應也較好;但經過多重比較校正之後,這個結果並未達到統計顯著。另一項世代研究則乾脆沒有發現這個多型性對生活品質或認知功能有任何影響。兩相對照,結論還是懸在那裡,得靠檢定力足夠的前瞻性隨機對照試驗才能釐清。

五、兩大學會的分歧:可以試,還是只能留在研究室

美國甲狀腺學會（ATA）與歐洲甲狀腺學會（ETA）都不建議常規使用合併治療,這點沒有爭議。分歧出現在「持續症狀患者能不能試試看」這個問題上。

兩學會的共同點是,都同意需要長期的隨機對照試驗,才能真正評估合併治療的風險效益比。換句話說,現階段這是一個「可以有限度嘗試,但誰都不敢說有效」的灰色地帶。

六、還沒解開的題目

未來的研究方向,大致落在四個方向上。第一,已知的許多危險因子只能解釋甲狀腺功能變異度的一小部分,環境與飲食中的「甲狀腺干擾化學物質」——像是阻燃劑、食品包裝材料——是否扮演角色,需要更多研究。第二,甲狀腺低能症與心血管疾病的關聯已經在多項研究中建立並重現,而且這個關聯似乎獨立於傳統心血管危險因子,但確切機轉仍不明,釐清機轉會直接影響無症狀患者的治療與監測決策。第三,目前的診斷仍然仰賴統計定義出來的 TSH／free T4 參考範圍,並沒有把個人疾病風險算進去,切點本身帶有一定的任意性,已有學者提出以甲狀腺功能檢測為基礎的替代分級系統。第四,也是跟這篇最直接相關的——對於生化控制良好但仍感不適的患者,未來研究應該去找出持續症狀真正的成因,評估依血清 T3 或個人 TSH 設定點量身調整劑量能不能改善結果,探討新劑型(例如緩釋 liothyronine)或提高給藥頻率(例如一天三次 liothyronine)能不能改善症狀,以及能不能透過辨識更多基因多型性,找出真正能從「非單方 levothyroxine」治療中受益的那群人。

臨床要點摘要

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

這篇讀完,我最大的感觸是:內分泌科手上這張「TSH 正常」的成績單,跟病人自己感受到的「正常」,根本是兩件事。我在門診也常遇到類似的場景——不是甲狀腺科,但道理相通:檢查數字漂亮,病人還是覺得哪裡不對勁,這時候最忌諱的是急著再加一顆藥,或反過來認定病人是心理因素在作祟。這篇提醒我,真正該做的第一步是把共病、停經前後狀態這些干擾因子先排乾淨,再談甲狀腺本身的問題。

讓我印象最深的是那個 20% 的數字——正常人有兩成 T3 是甲狀腺自己分泌的,單方治療的人完全沒有這條路,全靠周邊組織轉換。這解釋了為什麼「TSH 正常」不等於「全身都正常」:腦下垂體這一站的體檢過了,不代表每個器官組織都拿到足夠的 T3。DIO2 基因那個「看似有效、校正後就消失」的結果,其實是臨床研究裡很常見的陷阱——一個機轉聽起來完美自洽,數字卻撐不住多重比較的檢驗。我自己看這類個案時,會提醒自己別被一個漂亮的假說說服,而是等足夠檢定力的試驗把話講清楚。

ETA 和 ATA 對合併治療的分歧,某種程度上也反映了臨床上一種很誠實的兩難——明知道有一小群人確實需要不一樣的治療,卻還找不到工具事先辨認出他們是誰。在辨識出那個真正受益的亞群之前,合併治療大概還是會停留在「可以有限度一試,但誰都不敢打包票」的位置。

本系列為甲狀腺低能症（Hypothyroidism）之臨床導讀整理，主要參考 Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, Peeters RP. Hypothyroidism. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1550-1562，供醫療專業人員教學參考，臨床決策請依個案評估，不取代個別臨床判斷或原文。文中表格為原創整理。