系列導讀．第 06 篇　多數 CSVD 可以用年齡加血管危險因子解釋。剩下的少數不行：反覆腦葉出血的長者、三十幾歲就中風的患者、家族裡好幾個人有相同病史的人。這一篇處理的就是這群不遵守一般規則的病因。

類澱粉血管病：老年出血的第二大來源

腦類澱粉血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）是 CSVD 的一種型態，也是腦出血的第二常見原因，僅次於高血壓。它與反覆腦出血、並存的缺血性中風以及認知損害相關。

病理上，CAA 的特徵是 β-類澱粉蛋白沉積於小口徑與中口徑腦動脈血管的中膜與外膜，以及大腦皮質與軟腦膜的靜脈血管。這個分布位置解釋了它與高血壓性出血的差異：受累的是皮質與軟腦膜表面的血管，而非深部穿通支，因此出血好發於腦葉，而不是基底核或視丘。

CAA 可以是散發性，也可以由遺傳決定。家族型較為少見，涉及第 20 號染色體上不同基因的突變，以體染色體顯性方式遺傳。

數字上，CAA 病變約占自發性出血的 30%，並占老年人全部出血的 5–20%。CAA 型病變的出現率隨年齡上升，影響 10–40% 的年長者，以及 80% 的阿茲海默症患者。

這幾個比例需要小心對待，因為分母不同。30% 講的是自發性出血中的占比，5–20% 講的是老年人全部出血中的占比，10–40% 講的是年長族群中出現 CAA 型病變的比例——最後這一項是病變的存在，不是出血的發生。而 80% 的阿茲海默症患者帶有 CAA 型病變，說明的是兩種病理高度共存，並非其中一者導致另一者。

影像上，CAA 造成多種異常表現，包括微出血、蛛網膜下腔出血、表淺鐵質沉積、微梗塞、可逆性水腫，以及不可逆的白質疏鬆。這份清單值得記住的是它的廣度——CAA 不只是「腦葉微出血」，表淺鐵質沉積與可逆性水腫都在其表現譜內。

年輕患者：單基因型 CSVD

這篇綜論指出，年輕人的腦血管改變由遺傳因素決定，有數種單基因疾病可導致 CSVD。這些多半是系統性疾病，伴隨各種神經學異常，主要為缺血性或出血性中風。

CADASIL 是最常見的、以小血管受累為特徵的遺傳性疾病。它在 1955 年由 Van Bogaert 首次描述，當時被視為賓斯萬格病的家族型。CADASIL 影響年輕族群，以體染色體顯性遺傳，肇因於第 19 號染色體上 NOTCH 基因的突變。臨床上表現為系統性徵象與症狀並伴隨神經學異常，最常見的是反覆性缺血性中風、癲癇、失智與精神症狀。

影像上，CADASIL 患者可見三類病灶：白質高訊號；位於半卵圓中心、視丘、基底核與橋腦的腔隙性梗塞；以及腦微出血。這篇綜論所附的病例是一位 38 歲、有認知障礙的患者，兩側大腦瀰漫性白質高訊號，並典型地也位於顳葉與外囊。顳葉前部與外囊的分布是 CADASIL 影像上最具提示性的特徵。

需要註明一處用字問題：這篇綜論的內文把 CADASIL 展開為 "arteriopathy with stroke and ischemic leukoencephalopathy"，但同一篇的表二與國際通用命名皆為 cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy。以標準命名為準。

CARASIL 是類似的病況，在亞洲地區較為常見。它以體染色體隱性方式遺傳，與位於第 10 號染色體 10q26 的 HTRA1 基因突變相關。反覆性腔隙中風形式的異常出現在 20–30 歲。此外可觀察到認知障礙、步態障礙、退化性脊椎疼痛症候群，以及早發性禿髮。脊椎病變與禿髮這兩項非神經表現，是床邊區分 CARASIL 與 CADASIL 的實用線索。

COL4A1 與 COL4A2 基因負責第四型膠原蛋白 α 鏈的合成，相關的微血管病變可為散發性或遺傳決定。第四型膠原蛋白作為細胞的支架，是基底膜與細胞外基質的成分；結構異常會造成血管脆弱與多樣的臨床表現。第四型膠原蛋白疾病譜包括體染色體顯性第一型腦穿通畸形、伴出血的 CSVD、合併 Axenfeld–Rieger 異常的腦微血管病，以及遺傳性血管病變合併腎病變、動脈瘤與肌肉痙攣（HANAC）。

TREX-1 基因突變可導致 Aicardi–Goutières 症候群、系統性與皮膚型紅斑性狼瘡，以及視網膜血管病變合併腦白質失養症（RVCL）。RVCL 約在 40 歲左右顯現，與缺血性中風、暫時性腦缺血及精神症狀相關。它具有特徵性的眼部徵象：視網膜出血、黃斑部萎縮與微血管動脈瘤；其他器官如肝、腎亦可能受累。眼科檢查在此成為診斷線索，而非附屬檢查。

MELAS 是最常見的粒線體疾病之一。約 80% 的病例發生於兒童期，臨床上以類中風的徵象與症狀為主導，並有逐漸加重的失智、偏頭痛型頭痛、肌病變與乳酸酸中毒。

法布瑞氏症是 X 染色體性聯遺傳的醣鞘脂代謝疾病，可觀察到中風。它與 GLA 基因突變相關，該基因負責溶酶體 α-半乳糖苷酶 A 的活性；結果是三己糖神經醯胺沉積累積於內皮細胞與平滑肌細胞、神經節細胞、腎臟、眼睛及其他組織，並在早年就造成一系列心血管與腎臟併發症。患者有疼痛性周邊神經病變、自主神經系統功能障礙與角膜病變的症狀，並常發生中風與心肌梗塞。

量化上，法布瑞氏症造成年輕族群 0.5% 的血管事件。在這些病例中，缺血性中風占 76%，暫時性腦缺血發作占 16%，出血性中風占 8%。腦部小血管的受累即使在無症狀個體身上也會發生，並有位於視丘枕核以及額葉、頂葉的特徵性病灶。

免疫與感染型

除了遺傳型，這篇綜論的表二另列兩類少見成因。免疫媒介型包括原發性血管炎、續發性中樞神經系統血管炎、系統性紅斑性狼瘡、修格蘭氏症候群相關血管炎，以及貝西氏症血管炎。感染媒介型包括腦膜血管型神經梅毒；病毒性成因涵蓋水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、B 型與 C 型肝炎、人類免疫缺乏病毒；此外還有真菌、血吸蟲病與腦型瘧疾。

表二的遺傳項下另列出遺傳性腦出血合併類澱粉沉積（HCHWA），包含荷蘭型、義大利型與法蘭德斯型的 APP 突變，以及冰島型的 cystatin C 突變。

臨床要點摘要

臨床判讀重點

第一個重點是出血位置的分流價值。CAA 的類澱粉沉積位於皮質與軟腦膜血管，高血壓性病變則位於深部穿通支。腦葉出血與深部出血因此指向不同的病因假設，這個區分在決定後續評估方向與抗血栓風險討論時都有實際作用。

第二個重點是 CAA 數字的分母紀律。約 30%、5–20%、10–40%、80% 這四個比例，分別對應自發性出血、老年人全部出血、年長者中的病變盛行率，以及阿茲海默症患者中的病變盛行率。把「80% 的阿茲海默症患者有 CAA 型病變」寫成「CAA 造成 80% 的阿茲海默症」，是最容易發生也最嚴重的失真。

第三個重點是年齡作為分診軸線。這篇綜論明確指出，年輕人的腦血管病變由遺傳因素決定。臨床上遇到明顯的 CSVD 影像卻缺乏對應的血管危險因子時，患者的年齡本身就是要求進一步評估的理由——這一點在第 07 篇談基因檢測時會再回來。

第四個重點是非神經徵象的診斷價值。CARASIL 的退化性脊椎疼痛與早發禿髮、RVCL 的視網膜出血與黃斑萎縮、法布瑞氏症的疼痛性周邊神經病變與角膜病變，這些線索都在神經影像之外。單基因型 CSVD 多為系統性疾病，把病史與檢查限制在神經系統，等於放棄了最具鑑別力的資訊。

第五個重點是法布瑞氏症的無症狀受累。腦小血管的侵犯即使在無症狀個體也會發生，並有視丘枕核及額頂葉的特徵性病灶。這使得影像在此類患者身上不只是確認症狀，也可能先於症狀出現。

🩺 神經專科醫師　施懿恩・小評論

這一篇的臨床觸發點其實只有一個問句：這個人的病灶量，和他的年齡與危險因子相稱嗎？一位 75 歲、高血壓二十年的患者有中度白質病變，那是預期內的；一位 38 歲、血壓正常的患者有瀰漫性白質高訊號延伸到顳葉前部，那就是另一回事。我在門診會特別問脊椎痛與掉髮（CARASIL）、視力變化（RVCL）、手腳灼痛與不流汗（法布瑞氏症）——這些問題花不到一分鐘，卻是把單基因型從背景裡撈出來的主要方式。CAA 那一段的比例則是衛教時最需要謹慎的地方，四個數字的分母完全不同，講錯一個意思就全變了。

病因處理到此，剩下的問題是這些病灶對患者的未來意味著什麼，以及臨床上還有什麼可以做。最後一篇處理預後訊號與治療的界線。

主要來源

Chojdak-Łukasiewicz J, Dziadkowiak E, Zimny A, Paradowski B. Cerebral small vessel disease: A review. Adv Clin Exp Med. 2021;30(3):349–356. doi:10.17219/acem/131216

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