系列導讀．第 05 篇 前四篇都在細胞裡。這一篇走到病人身上：MELAS 病人的循環游離 mtDNA 基線就高，中風樣發作後還會再升；Leigh 症候群小鼠的神經發炎主角究竟是微膠細胞還是周邊巨噬細胞，同一張表裡的兩篇研究直接互相牴觸。這一篇收整臨床表型、可量測的生物標記、以及散落在整篇綜論中的七個「阻斷下游就有效」的實驗，最後回到那個沒有被回答的問題。
轉譯缺陷與最常見的兩個症候群
粒線體轉譯是一個受良好控制的過程，需要核基因編碼的因子負責起始、延長與終止，還需要特定因子處理、修飾與胺醯化粒線體 tRNA，以及形成粒線體核糖體。
其中兩個 mtDNA 編碼的 tRNA 突變，對應到粒線體疾病最常見的兩個症候群：
| 基因 | 症候群 |
|---|---|
| MT-TL1（tRNA^Leu） | MELAS：粒線體腦肌病變、乳酸酸中毒與中風樣發作 |
| MT-TK（tRNA^Lys） | MERRF：肌陣攣癲癇 |
作者註明這兩者位列粒線體疾病最常見的原因之中。
訊號離開細胞：循環游離 mtDNA
到這裡，mtDNA 的角色從細胞內訊號擴展到細胞外。作者的說法是：除了在細胞內的訊號角色，mtDNA 也可以被釋放到細胞外。
而 MELAS 提供了目前最完整的人體資料：
- 循環游離 mtDNA 在這些疾病中經常上升，尤其是 MELAS——其基線濃度就高，而且在一次中風樣發作之後會進一步上升。
- 循環游離 mtDNA 與循環發炎細胞激素呈現相關性。
- RNA 定序分析揭示 MELAS 病人與其他粒線體疾病模型出現第一型干擾素與抗病毒反應的活化。
- 在一組 MELAS 與慢性進行性外眼肌麻痺病人的骨骼肌切片中，已報告 mtDNA 分布缺陷與 DNA 感測路徑蛋白（例如 IRF3）的增加；原始研究另記錄血中循環游離 mtDNA 增加、cGAS-STING 蛋白濃度上升、多種發炎細胞激素表現增強。
「基線高、發作後再升」這個動態特別重要——一個只在事件後才變動的指標，才有可能當成事件的標記，而不只是疾病的標記。
作者接著把限制講明白：在其他粒線體蛋白質合成缺陷中，發炎反應與 mtDNA 釋放並未被報告。 而這代表什麼，他不下結論：這究竟反映了一個 mtDNA 釋放角色較不顯著的不同機轉，還是單純因為缺乏跨越更廣泛粒線體轉譯缺陷的系統性研究，仍有待確定。
呼吸鏈：兩個基因，其餘空白
呼吸鏈次單元與其核基因編碼的組裝基因已被完整描述，並構成粒線體蛋白質體的大部分。而作者在這一整個大類裡的收穫是：
只在兩個基因缺陷中找到證據（NDUFS4 與 COX10）；至於絕大多數的這類疾病，mtDNA 觸發的發炎是否促成粒線體功能失調，仍屬未知。
NDUFS4／Leigh 症候群：一組互相打架的證據
複體 I 次單元基因 NDUFS4 是資料最多的那一個，該處的神經發炎被認為會惡化神經退化。
Ndufs4 剔除小鼠的研究序列如下：
| 發現 | 內容 |
|---|---|
| IFN-γ | 在疾病發作時即被偵測到，並隨 Leigh 症候群的進展平行上升，暗示針對 IFN-γ 的療法可能帶來一些益處 |
| 但是 | IFN-γ 是第二型干擾素，而其與 mtDNA 釋放的關聯僅有極少報告 |
| IL-6 | 由介白素 6 觸發的慢性神經發炎使雌性而非雄性 Ndufs4-KO 小鼠疾病惡化，與異常的微膠細胞反應有關 |
| 周邊巨噬細胞 | 這些小鼠腦幹病灶中的周邊巨噬細胞暗示其在 CNS 病灶中的因果角色 |
而表 1 對這兩篇原始研究的摘要，是這樣寫的：
| 研究 | 表 1 的摘要 |
|---|---|
| Aguilar 等人（Ndufs4⁻/⁻ 小鼠） | 微膠細胞是神經發炎的關鍵介導者。介白素 6 不扮演關鍵角色。 |
| Hanaford 等人（Ndufs4⁻/⁻ 小鼠） | 耗竭微膠細胞不會大幅改變疾病進展。證據顯示周邊巨噬細胞才是 CNS 表型的負責者。 |
同一個模型、同一張表、兩個方向相反的結論。而內文說 IL-6 觸發的神經發炎使雌鼠惡化，表 1 對 Aguilar 的摘要卻寫 IL-6 不扮演關鍵角色。
這不是排版失誤，這是這個領域目前真實的狀態。神經發炎在 Leigh 症候群裡是關鍵的，但「哪一種免疫細胞」還沒有定論——而這個問題直接決定了藥要不要能過血腦障壁。
COX10 與 frataxin
另外兩筆比較單純：
- 複體 IV 組裝輔因子 Cox10 的小鼠模型中，腎細胞顯示干擾素刺激基因與經 cGAS-STING 的抗病毒訊號路徑表現增強，這與突變小鼠的自體免疫性腎毒性有關。原始研究另記錄突變小鼠因腎衰竭而早夭。
- frataxin 雖然不直接編碼呼吸鏈，但它參與鐵代謝並組裝電子傳遞鏈必需的鐵硫簇。其突變造成弗萊德賴希共濟失調——最常見的遺傳性共濟失調——並誘發 mtDNA 釋放與經 cGAS-STING 感測的第一型干擾素反應。 在人類心肌細胞模型中，觀察到的是 mtDNA 耗竭同時細胞質 mtDNA 增加。
「總量減少、細胞質那份增加」這個組合值得記住。它說明測全細胞 mtDNA 拷貝數會漏掉這個現象——要分層測。
而其餘的空白，作者寫得很坦白：關於其他粒線體轉譯因子、OXPHOS 次單元、載體、生合成酶與輔因子疾病的 mtDNA 釋放與伴隨的無菌性發炎，可得的資訊有限，儘管這些是 PMD 的常見原因。 未來研究將決定 mtDNA 釋放與發炎在這些疾病中是真的比較不相關，還是只是尚未被研究過——而後者的話，它們可能實際上促成了這些疾病的組織特異性表現。
最後那五個字是整篇最大的伏筆。粒線體疾病最難解釋的一件事，就是為什麼同一個突變在不同人身上打中不同器官。如果發炎反應的設定值因人、因組織而異，它就是一個候選答案。
七個「阻斷下游就有效」
把散在五篇裡的介入實驗收在一起，是這篇綜論最實際的產出：
| 介入 | 模型 | 結果 |
|---|---|---|
| Sting 剔除 | 腎小管 Tfam 剔除小鼠 | 挽救發炎與纖維化表型（作者用 strikingly 形容） |
| 抑制 TLR9 | DNase2a 剔除小鼠心肌 | 挽救心肌病變與發炎 |
| 阻斷 TLR9 | Opa1⁻/⁻ 小鼠骨骼肌 | 預防發炎 |
| 抗發炎治療 | 融合／分裂缺陷的小鼠骨骼肌 | 預防肌肉萎縮 |
| 阻斷第一型干擾素 | Polg 突變（mutator）小鼠 | 回復 NRF2、改善氧化壓力、降低有氧糖解 |
| VBIT-4（VDAC 寡聚抑制劑） | VDAC 相關模型 | 降低 mtDNA 釋放與干擾素訊號 |
| 破壞 cardiolipin 生合成 | 顯性 OPA1 變異病人細胞 | 挽救部分表型 |
七筆全部是動物或細胞層級。沒有一筆是病人試驗。但它們共同支持一件事：在這些模型裡，粒線體功能失調造成的組織損傷，其執行路徑是可以被單獨切斷的。
作者在結論裡也是這樣說的：這令人振奮，因為它開啟了開發抑制下游發炎路徑療法的新途徑，而這類療法在其他已證實先天免疫驅動病理的疾病中已被成功使用。
還在擴張的機轉清單
實驗模型顯示 mtDNA 釋放有三條主要路徑——mPTP、BAK/BAX 孔道與 VDAC——並可經三條路徑導致發炎：cGAS-STING、TLR9-NF-κB 與 NLRP3-MAVS。多數被研究的粒線體模型顯示的是第一型干擾素反應的活化，使其成為傳遞胞器壓力最通用的管道。
證據較集中的疾病類別是：粒線體嵴的調控、內外膜的生合成、mtDNA 維持基因，以及粒線體動態的成分——這些與 mtDNA 釋放的連結較緊密。
而清單還在長。作者提到兩個較少被探討的機制已被納入這個領域：粒線體與溶酶體的 Gasdermin 孔道，以及 mtDNA 經胞外囊泡運送到鄰近或遠端細胞。後者是這個框架裡唯一能解釋「跨器官傳遞」的機制——它讓局部的粒線體壓力變成全身性的訊號。
🩺 神經專科醫師 施懿恩・小評論
循環游離 mtDNA 在 MELAS 的動態，是這篇裡最接近可以拿來用的東西。基線高，中風樣發作後再升。 如果這個型態能被前瞻性驗證，它有機會回答一個門診上很折磨人的問題：一位 MELAS 病人出現局部神經學缺損時，那是一次新的中風樣發作，還是舊病灶的癲癇後表現？影像有時間差，乳酸不夠專一。一個發作後才升高的血中指標會很有價值。但要先講清楚——目前的資料是相關性與小型世代，不是驗證過的檢驗。
Ndufs4 那組互相牴觸的證據，我反而覺得應該高興。微膠細胞 vs 周邊巨噬細胞的爭議之所以存在，是因為兩邊都做了耗竭實驗——這是這個領域已經進入嚴謹階段的訊號，而不是混亂的訊號。但它對治療的意義很直接：如果元凶是周邊巨噬細胞，藥不必過血腦障壁；如果是微膠細胞，就必須。這在藥物開發上是完全不同的兩條路，而現在無法選。
IFN-γ 那一段作者的自我糾正很有風度。Ndufs4 小鼠的資料指向 IFN-γ，但 IFN-γ 是第二型干擾素，跟 mtDNA 釋放的關聯只有極少報告。 換句話說，Leigh 症候群目前最強的免疫證據，剛好落在這篇綜論主軸（mtDNA→cGAS-STING→第一型干擾素）之外。作者沒有把它硬塞進自己的框架，這一點值得肯定，但讀者也要看見：主軸最需要證明的那個疾病，證據方向不完全一致。
frataxin 的「總 mtDNA 耗竭、細胞質 mtDNA 增加」我認為是這一篇最該被記住的方法學提醒。粒線體病的常規檢驗測的是總量。在這個框架下真正有意義的是位置——同樣的拷貝數，在基質裡跟在細胞質裡是完全相反的臨床意義。現有的檢驗看不見這個差別。
至於那七筆救援實驗，我的讀法是：它們證明了可切斷性，但沒有回答該不該切。第 03 篇的 POLG W748S 就在提醒，有一群病人的問題是釋放不足而非過多。在有生物標記能分辨這兩群人之前，把抗發炎往粒線體疾病身上推是有風險的。而作者在摘要裡把這件事講得很精確：界定循環粒線體物質作為生物標記或治療標的的角色，是 PMD 精準醫療的關鍵一步。 生物標記寫在治療標的前面，順序沒有寫反。
作者最後留下的問題，跟他在摘要開頭提出的是同一個：目前仍不清楚 mtDNA 釋放單純是一個病理事件，還是代表一種適應機制——幫助細胞回應感染、免疫觸發或代謝壓力等外部挑戰以維持恆定。
五篇讀完，這個問題沒有變得比較好回答。它只是變得比較具體了：在 ATAD3A 那裡它看起來是病理，在 POLG 那裡它看起來是防禦，而在絕大多數的粒線體基因那裡，沒有人測過。
臨床判讀重點
| 常見印象 | 綜論實際說法 |
|---|---|
| 循環游離 mtDNA 是靜態的疾病標記 | MELAS 基線濃度就高，且在一次中風樣發作後會進一步上升；並與循環發炎細胞激素相關 |
| 粒線體病人的肌肉切片只看得到結構異常 | 一組 MELAS 與 CPEO 病人的骨骼肌切片已報告 mtDNA 分布缺陷與 DNA 感測路徑蛋白（如 IRF3）增加 |
| 轉譯缺陷都會發炎 | 其他粒線體蛋白質合成缺陷的發炎與 mtDNA 釋放並未被報告；作者明講不確定是機轉不同還是沒人做 |
| 呼吸鏈疾病的發炎證據充足 | 只在 NDUFS4 與 COX10 兩個基因缺陷中找到證據；其餘絕大多數屬未知 |
| Leigh 症候群的神經發炎主角已確定 | 表 1 收錄的兩篇研究互相牴觸：一篇稱微膠細胞為關鍵介導者，另一篇稱耗竭微膠細胞不改變疾病進展、周邊巨噬細胞才是負責者 |
| IFN-γ 證據支持 mtDNA-干擾素主軸 | 作者自行指出 IFN-γ 是第二型干擾素，其與 mtDNA 釋放的關聯僅有極少報告 |
| IL-6 在 Ndufs4 模型有一致結論 | 內文稱其使雌性而非雄性小鼠惡化；表 1 對 Aguilar 的摘要則寫 IL-6 不扮演關鍵角色 |
| 測 mtDNA 拷貝數就能反映釋放 | 弗萊德賴希共濟失調的心肌細胞模型顯示 mtDNA 耗竭的同時細胞質 mtDNA 增加——總量與定位是兩件事 |
| 抗發炎療法已可用於粒線體疾病 | 現有的七筆救援實驗（Sting 剔除、TLR9 抑制、抗發炎、阻斷第一型干擾素、VBIT-4、破壞 cardiolipin 生合成）全為動物或細胞層級 |
| mtDNA 釋放已確定是致病事件 | 作者結論明講仍不清楚它是病理事件還是適應機制 |
主要來源
Szabo M, Lagos D, Cross E, Collier JJ, Horvath R. Mitochondrial DNA release and inflammation in mitochondrial disease pathogenesis. Brain 2026;149(6):1874-1884. doi:10.1093/brain/awag037
本系列供醫療專業人員教學參考，不取代原始綜論全文、最新仿單、院內流程或個別臨床判斷。文中表格為原創整理；所有數字與機轉敘述均以原始 PDF 全文逐頁核校。