系列導讀．第 01 篇 全世界現在有超過 10 億人有肥胖，其中許多人同時有第二型糖尿病或糖尿病前期。這篇 NEJM 綜論的開場不是機轉也不是療效，而是一個很實務的難題：新藥帶來了希望與期待，但也帶來「怎麼安全、又符合成本效益地使用它們」的臨床困境。這一篇談這類藥物的來歷——為什麼腸泌素被冷凍了半世紀、為什麼第一個藥要從蜥蜴毒液裡找、以及那張已核准與開發中藥物的清單其實藏了什麼。
一個被胰島素蓋掉的發現
腸泌素的故事和胰島素幾乎同時起跑。
19 世紀末的動物實驗顯示，移除胰臟會導致高血糖、消瘦，最終死亡。又過了 30 年，Banting 與 Best 才分離、純化出胰島素，並成功用它治療了一位糖尿病病人。
真正有意思的是接下來這一段。在那之後不久，一個英國團隊發現從腸道分離出來的分子可以降低血糖，並把它們命名為 incretines（現在稱為 incretins）。
然後這條線就斷了半個世紀。綜論給的理由很直接：胰島素在治療高血糖病人身上的療效太出色，把腸泌素的研究整個蓋掉了——直到 Habener、Drucker、Holst、Bloom 等人的一系列關鍵研究證明腸泌素是強效的促胰島素分子。
這些研究合起來完成了兩件事：在腸道 L 細胞中鑑定並描述了類升糖素胜肽-1（GLP-1），確認它是從 glucagon 上切下來的胜肽產物（胺基酸第 7 到 37 位）。
為什麼第一個藥要去蜥蜴身上找
天然的 GLP-1 有一個致命的藥物學缺點：半衰期太短。循環中 GLP-1 與 GIP 的半衰期都相當短，原因是腸道降解、全身性二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4）的酵素活性，以及快速的腎臟清除。
解法出現在 1990 年，而且來自一個沒人會預期的地方。
John Eng 從 Gila monster（希拉毒蜥）的毒液中分離出一個天然胜肽 exendin-4，它的結構與 GLP-1 相似、會與 GLP-1 競爭同一個受體、能刺激胰島素分泌，而且半衰期更長。
接著的路徑就是標準的藥物開發：exendin-4 的降糖效果在臨床試驗中被確立，然後2005 年，exenatide 成為第一個核准用於治療第二型糖尿病的腸泌素類似物。
而各家藥廠同時在做同一件事，方法寫得很清楚：透過修改胺基酸來延長 GLP-1 的半衰期，並抵抗體內二肽基肽酶-4 的切割，以此生成合成的 GLP 受體類似物。
換句話說，這一整代藥物的核心工程問題只有一個——怎麼讓一個幾分鐘就被分解掉的腸道荷爾蒙，撐到一週打一次。
那個「先被發現、卻後被用上」的腸泌素
GIP 的際遇更曲折。
葡萄糖依賴性促胰島素胜肽（GIP）是最早被分離出來的腸泌素。 它由腸道 K 細胞合成，能增強葡萄糖介導的胰島素釋放。
但單獨用它不行：在第二型糖尿病病人身上，給予 GIP 只造成血糖的輕微改變。
那為什麼今天的 tirzepatide 又把它加回來？綜論給了三個理由：
| GIP 的性質 | 綜論內容 |
|---|---|
| 對 beta 細胞 | 在胰島的 beta 細胞上發揮促存活效果 |
| 與 GLP-1 併用 | 與合成 GLP-1 受體促效劑結合時，對血糖與體重都產生加成效果 |
| 對脂肪細胞 | 也被發現具有非常輕微的胰島素增敏效果 |
這些努力合起來促成了新一代的 GLP-1 為基礎的治療，現在已經包含雙重與三重促效劑，其中數個已獲得國際監管機構核准，還有更多在研發線上。
腸泌素家族的三個成員
在往下讀機轉之前，有一個框架要先立起來：腸泌素家族一般被認為包含 GIP、GLP-1 與 glucagon。
它們的共同點是都由不同的腸道細胞在進食後分泌，但也在別處合成，特別是腦幹。腦幹這三個字對神經科讀者很重要——它意味著這條軸線從一開始就不是純粹的內分泌故事。
合成的源頭則是同一個前驅物：合成始於含 160 個胺基酸的 glucagon 前驅物 proglucagon，它在胰臟中的處理方式與在腸道及腦中不同。在胰臟中 proglucagon 被切成 glucagon，而在腸道中則產生四個具重要功能的片段。
同一個基因、同一個前驅物，在不同組織被剪成不同的東西——這是理解為什麼一個「腸道荷爾蒙」會有腦部作用的起點。
那張清單裡不只有 GLP-1
綜論的 Table 2 列出已核准與開發中的藥物。已核准的部分是這樣：
| 已核准 | 綜論描述 |
|---|---|
| Dulaglutide（Trulicity） | 長效藥物 |
| Exenatide（Byetta） | 短效藥物；美國第一個核准的此類藥物 |
| Exenatide 緩釋（Bydureon） | — |
| Liraglutide（Victoza, Saxenda） | 中效藥物 |
| Lixisenatide（Adlyxin） | 一天一劑 |
| Semaglutide 注射劑（Ozempic） | — |
| Semaglutide 錠劑（Rybelsus） | 用於治療糖尿病 |
| Tirzepatide | 雙重受體促效劑；2022 年核准用於第二型糖尿病、2023 年核准用於減重 |
開發中的那一串就精彩了。裡面有 retatrutide、口服的 orforglipron（第三期研究將於 2027 年結束）、danuglipron、amycretin（GLP-1 受體與 amylin 雙重促效劑）、cagrilintide–semaglutide（把 amylin 模擬物與 semaglutide 組合的每週一次注射）、mazdutide 與 survodutide（同時活化 glucagon 受體）、VK2735、以及每月注射一次的 maridebart cafraglutide。
但清單裡也有這些：
| 藥物 | 綜論描述 | 它其實不是 GLP-1 促效劑 |
|---|---|---|
| ARD-101 | 口服，作用於腸道苦味受體，活化 GLP-1、GLP-2、cholecystokinin 等抑制食慾的荷爾蒙 | 作用在受體的上游 |
| APHD-012 | 一天一次口服；製造商描述為遠端空腸釋放的葡萄糖珠 | 是葡萄糖，不是胜肽 |
| Monlunabant | 口服，大麻素受體-1 反向促效劑 | 完全不同的受體系統 |
| Bimagrumab | 對抗 activin 受體的單株抗體，每月靜脈注射 | 針對的是肌肉質量，不是食慾 |
Bimagrumab 出現在這張表上其實是一個訊號。它針對的是肌肉——而肌肉流失正好是第 05 篇要談的那個「減重的代價」。這張表名義上叫 GLP-1 受體促效劑清單，實際上已經是一張減重藥物的產品線地圖。
還有一個地方要留意：Table 2 把 retatrutide 描述為「GIP、GLP-1 與 GLP-1 受體促效劑」，而正文兩處都寫它是第三代的 GLP-1–GIP–glucagon 三重促效劑。表格裡那個重複的 GLP-1 顯然應該是 glucagon。這種表格與正文對不上的地方，讀綜論時值得自己校一遍。
綜論自己對這張表下的註解也很誠實：這類藥物變動極快，預期會有更多藥物持續被評估與核准。
🩺 神經專科醫師 施懿恩・小評論
這一篇最值得帶走的不是藥名清單，而是「腦幹」跟「同一個前驅物在不同組織被剪成不同片段」這兩句。門診裡病人問「這個減肥針是不是就是控制食慾」，其實問到了核心——GLP-1 從來不只是胰島素的助推器，它是一個腸道與中樞之間的訊號分子，藥物只是把這個訊號延長了。這也解釋了為什麼副作用清單裡會有頭痛與情緒改變（第 05 篇）。
至於為什麼第一個藥要從毒蜥身上找，我覺得這件事值得在教學時說一次。天然 GLP-1 的半衰期以分鐘計，這在生理上是聰明設計（進食訊號不該一直開著），但對藥物來說是災難。exendin-4 剛好是一個天生耐分解的版本。整個 GLP-1 藥物史，本質上是一部「怎麼對抗二肽基肽酶-4」的工程史。
那張開發中清單裡混進 monlunabant 與 bimagrumab，我不覺得是編輯疏失，反而像是作者的態度：肥胖的藥物治療已經不是單一機轉的競賽。特別是 bimagrumab——當減重藥物的產品線裡開始出現「保肌肉」的抗體，就代表 lean mass 流失這件事在業界已經不是理論上的疑慮了。
一個被胰島素蓋掉半世紀的腸道分子，一條從蜥蜴毒液走出來的藥物路徑，和一張已經悄悄變成減重產品線地圖的清單——下一篇要處理的是它到底怎麼作用，而答案有三條互相獨立的線。
臨床判讀重點
| 常見印象 | 綜論實際說法 |
|---|---|
| GLP-1 是新發現的荷爾蒙 | 腸道降糖分子在胰島素問世後不久就被發現並命名為 incretines，只是被胰島素的療效蓋過半世紀 |
| GLP-1 只在腸道製造 | 腸泌素家族都由腸道細胞分泌，但也在別處合成，特別是腦幹 |
| GIP 是後來才加上的新機轉 | GIP 是最早被分離的腸泌素；單獨給只造成血糖輕微改變，是與 GLP-1 併用才產生對血糖與體重的加成 |
| 第一個藥是合成出來的 | 第一個藥的來源是 Gila monster 毒液中的 exendin-4；2005 年 exenatide 成為第一個核准的腸泌素類似物 |
| 開發中的都是 GLP-1 類藥物 | Table 2 也收錄腸道苦味受體促效劑、大麻素受體-1 反向促效劑、抗 activin 受體單株抗體 |
| Table 2 的 retatrutide 描述可信 | 表格寫成「GIP、GLP-1 與 GLP-1 受體促效劑」，與正文的 GLP-1–GIP–glucagon 三重促效劑不一致 |
主要來源
Rosen CJ, Ingelfinger JR. GLP-1 Receptor Agonists. N Engl J Med. 2026;394(13):1313–1324. doi:10.1056/NEJMra2500106
本系列供醫療專業人員教學參考，不取代原始綜論全文、最新仿單、院內流程或個別臨床判斷。文中表格為原創整理。