系列導讀．第 2 篇 以 TRAILBLAZER-ALZ 2（JAMA 2023）為主軸 如果 lecanemab 是「攔住正在結塊的類澱粉、然後一直打下去」，donanemab 走的是完全相反的路：專打已經沉積的斑塊、清乾淨就停藥。再加上它用 tau 影像來挑病人，這兩個設計上的決定，讓 TRAILBLAZER-ALZ 2 變成這領域最值得拆開來看的一個試驗。
接續上一篇——同樣是抗類澱粉單株抗體，donanemab 卻在三個地方跟 lecanemab 做了不一樣的選擇：標靶不同、收人方式不同、停藥規則不同。這三個差異不是細節，它們直接決定了療效數字怎麼讀、ARIA 風險高到哪、以及臨床上這兩針要怎麼選。這一篇就順著這三個分岔講，最後把兩藥擺在一起對照。
一、它清的是「戰場上已經沉下來的屍體」
lecanemab 攔的是還飄在組織液裡、正在結塊的 protofibril；donanemab 反過來，專門去清已經沉積在斑塊上的那一段類澱粉——特別是一種叫 pyroglutamate Aβ（焦穀胺酸修飾的 Aβ） 的形式，它幾乎只存在於成熟的老年斑裡，是「沉積完成」的標記。
這個標靶選擇帶來一個很漂亮的結果：donanemab 清斑塊的效率高得驚人。試驗裡 76 週時，低／中 tau 組有 80% 的人腦中類澱粉降到判讀為「陰性」的水準（<24.1 centiloid）。這不是「按下速度」，這是把戰場上的斑塊真的清空。而正因為它清得這麼徹底，才有了下面那個其他藥都沒有的設計——清完就停。
二、TRAILBLAZER-ALZ 2：先看懂它怎麼挑人
TRAILBLAZER-ALZ 2 收了 1736 人，第三期、隨機、雙盲、安慰劑對照，做 72 週。劑量是 700 mg q4w 打三劑、之後 1400 mg q4w（注意是每四週，不是 lecanemab 的每兩週）。
但這個試驗最特別的不是劑量，是它用 tau PET 來分層收人。除了照例要求類澱粉 PET 陽性（≥37 CL），它還做了 tau 影像，把人分成 low/medium tau（n=1182）和 high tau（n=552）兩組——而且把「低／中 tau」當成主要分析族群。背後的邏輯是：tau 代表的是下游已經發生的神經退化，tau 還不多的人，等於疾病還比較早、神經還沒燒太多，這時候清類澱粉最可能換到好處。
結果驗證了這個賭注。主要終點 iADRS（整合認知與功能的量表）：
- 低／中 tau 組：減緩 35.1%（差值 3.25，P<0.001）
- 全體合併：減緩 22.3%
次要終點 CDR-SB 同樣是低／中 tau 組表現更好（減緩 36.0%，全體 28.9%）。換算成時間，低／中 tau 組的疾病進程被延後了 iADRS 約 4.4 個月、CDR-SB 約 7.5 個月。
這裡有個讀數字的關鍵：donanemab 那個亮眼的 35% 是在「挑過的早期病人」身上跑出來的，而 lecanemab 的 27% 是在沒用 tau 篩選的全 early AD 族群。兩個數字不能直接比大小——分母不一樣。donanemab 等於用「挑人」換到了更漂亮的數字，代價是它的最佳證據只適用於 tau 還不高的那群人。
三、清掉就停：finite dosing 為什麼是這個試驗最聰明的地方
donanemab 設計裡最有想像力的一筆，是它內建了停藥規則：只要追蹤的類澱粉 PET 顯示已經清乾淨（單次 <11 CL，或連續兩次落在 11–<25 CL），就停藥、換成安慰劑。
這在抗類澱粉藥裡是頭一個。它的意義有三層：
- 病人不用無止盡打下去。 lecanemab 是持續維持治療，donanemab 則可能打個半年到一年、清乾淨就畢業。對病人的時間、金錢、針扎負擔，這是實打實的減法。
- 它把「療效綁在生物標記上」變成可操作的臨床決策。 不是憑感覺停，是看 PET 數字停——這把類澱粉假說從「理論」變成了「治療終點」。
- 它順帶降低了長期暴露的風險。 打得越久，ARIA 與輸注反應的累積機會越多；提早停藥，等於把後段的風險也省下來。
當然，「清掉之後類澱粉會不會再長回來、要不要再打第二輪」這個問題試驗還沒給完整答案——這是 finite dosing 留下的伏筆。但光是「把停藥點明確化」這件事，就已經改變了大家對這類藥該怎麼用的想像。
四、ARIA 高一截：清得徹底的代價
天下沒有白吃的午餐。donanemab 清斑塊清得猛，血管壁被鬆動得也更厲害，ARIA 的數字就比 lecanemab 高一截：
- ARIA-E 24.0%（安慰劑 2.1%），症狀性 6.1%——大約是 lecanemab（2.8%）的兩倍
- ARIA-H 31.4%（安慰劑 13.6%）
跟 APOE ε4 的關聯一樣存在，而且方向相同：
| APOE ε4 狀態 | donanemab ARIA-E |
|---|---|
| 帶兩個（homozygote） | 40.6% |
| 帶一個（heterozygote） | 22.8% |
| 不帶（noncarrier） | 15.7% |
更要嚴肅看待的是：TRAILBLAZER-ALZ 2 裡有治療相關死亡 3 例（0.4%），部分與嚴重 ARIA 有關。這提醒我們，ARIA 絕大多數無症狀、會自己消退，但少數會致命——尤其在 ε4 同合子身上。所以 donanemab 的 MRI 監測排程要比 lecanemab 更密、對症狀的警覺要更高，治療前的 APOE 分型與風險討論也更不能省。輸注反應這邊倒是相對溫和（8.7%），因為它打得稀（每四週一次）。
donanemab 在 2024/07 拿到 FDA 核准（Kisunla），比 lecanemab 晚了一年。
五、兩針怎麼選：把第一篇和這篇接起來
到這裡可以把兩藥擺在同一張桌子上了。它們是同一個家族、同一個假說的兩種實作，差別藏在設計選擇裡：
| 面向 | lecanemab（Leqembi） | donanemab（Kisunla） |
|---|---|---|
| 標靶 | 可溶性 protofibril（正在結塊） | 沉積斑塊上的 pyroglutamate Aβ（已沉積） |
| 給藥 | 10 mg/kg，每 2 週，持續維持 | 700→1400 mg，每 4 週，清乾淨就停 |
| 收人 | 全 early AD（不挑 tau） | tau 分層，主力是低／中 tau |
| 主要療效 | CDR-SB 減緩 27%（全族群） | iADRS 減緩 35%／CDR-SB 36%（低／中 tau） |
| ARIA-E | 12.6%（症狀性 2.8%） | 24.0%（症狀性 6.1%） |
| 治療相關死亡 | 兩組相當、未見過量 | 3 例（0.4%），部分與 ARIA 相關 |
| 療程負擔 | 針次密、可能打很久 | 針次疏、有機會「畢業」 |
怎麼選沒有單一正解，但有幾條可以握的線：想要明確的停藥終點、能接受較高 ARIA 風險、病人 tau 還不高 → donanemab 的證據最對位。想要相對低一點的 ARIA、或病人本來就帶 ε4 而你想壓風險 → lecanemab 的安全側可能比較好談。兩者共通的鐵則完全一樣：限 early AD、先證實類澱粉、治療前驗 APOE、全程排 MRI、抗凝病人特別小心。
最後拉回整個系列想說的話：lecanemab 和 donanemab 都不是「治癒」，它們頂多是把疾病進程往後推幾個月到大半年，代價是 ARIA 風險、密集監測與不低的費用。但它們合起來證明了一件三十年來吵不停的事——在對的病人、對的疾病早期，清掉類澱粉確實能改變病程。 路是通的。接下來真正的功課，是把它做得更快、更安全、更清楚地知道「對誰值得」。
臨床要點摘要
| 項目 | donanemab（TRAILBLAZER-ALZ 2）關鍵內容 |
|---|---|
| 標靶 | 沉積斑塊上的 pyroglutamate Aβ（已沉積完成） |
| 適應症 | early symptomatic AD；類澱粉 PET ≥37 CL；以 tau 分層 |
| 劑量 | 700 mg q4w ×3 → 1400 mg q4w，最多 72 週；類澱粉清除即停藥 |
| 主要療效 | iADRS 減緩 35.1%（低／中 tau）；CDR-SB 減緩 36.0% |
| 類澱粉清除 | 76 週時低／中 tau 組 80% 降至陰性（<24.1 CL） |
| ARIA-E | 24.0%（症狀性 6.1%）；同合子達 40.6% |
| ARIA-H | 31.4% |
| 嚴重事件 | 治療相關死亡 3 例（0.4%），部分與 ARIA 相關 |
| 治療前必做 | APOE 基因型分型、基線 MRI、類澱粉（及 tau）確認 |
| 核准 | FDA 2024/07（Kisunla） |
| 與 lecanemab 差異 | 打得疏、可停藥、療效數字較高但族群挑過、ARIA 風險較高 |
🩺 神經專科醫師 施懿恩・小評論
donanemab 最讓我欣賞的，是它那個「清乾淨就停藥」的設計。在這之前，抗類澱粉藥給我的感覺都是「上了就下不來」——病人要無止盡地兩週一針，心理上像被判了無期。donanemab 第一次把「畢業」這件事寫進規則裡，而且是用 PET 數字當畢業證書，不是憑感覺。這把治療從一條沒有終點的路，變成一個有里程碑的療程，光是這個觀念轉變，我覺得比那 35% 還重要。
但我也會很誠實地跟同事說：那個漂亮的 35%，是在 tau 挑過的早期病人身上跑出來的，不能拿去跟 lecanemab 的 27% 直接比大小。 分母不一樣，比了是自欺。donanemab 真正的訊息其實是反過來的——它用「挑人」證明了越早、神經燒得越少，清類澱粉的回報越大。這對我們在診間的意義是：與其爭哪一針強，不如把力氣花在「早點抓到、早點確診」上，因為時機本身可能比選哪個藥更決定結局。
風險這邊我不會輕描淡寫。ARIA-E 24%、治療相關死亡 0.4%、同合子 ARIA 飆到四成——這些數字在我心裡是紅字。我對 donanemab 的 MRI 盯得比 lecanemab 更緊，對 ε4 同合子的知情同意也談得更久。這類藥真正的難處從來不是「開不開得出來」，而是有沒有把風險、負擔和那幾個月的時間，誠實地攤在病人面前，讓他在看得清的情況下，自己決定要不要這場交換。
本篇為 donanemab 之臨床導讀整理，主要參考 Sims 等人 2023 TRAILBLAZER-ALZ 2（JAMA 2023;330:512-527）全文，供醫療專業人員教學參考，不取代個別臨床判斷、藥品仿單或原始文獻。文中表格為原創整理，數字以原文為準。